脂肪细胞因子chemerin与心血管疾病关系的研究进展

庞祥中　李俭强　李为民



脂肪细胞因子chemerin与心血管疾病关系的研究进展

庞祥中李俭强李为民

Chemerin是一种新型脂肪细胞因子，在多种组织及细胞中均有较高表达。研究表明，chemerin与炎症反应、免疫应答、胰岛素抵抗及氧化应激等密切相关，在高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭等多种心血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。

脂肪细胞因子；Chemerin；心血管疾病

脂肪组织作为内分泌器官可以分泌瘦素、脂联素、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种因子，在能量代谢平衡、细胞发育、神经内分泌、生殖、免疫及心血管功能等方面发挥重要作用。近年确认的一种具有趋化作用的脂肪细胞因子chemerin，又被称为他扎罗汀诱导基因 2或视黄酸受体反应蛋白，主要通过受体 CMKLR1、DEZ 及ChemR23发挥生物学功能。研究发现，chemerin及其受体可作用于免疫细胞、血管内皮细胞和脂肪细胞等，参与免疫、炎症及代谢等多个环节，与心血管疾病的发生、发展密切相关。

1　Chemerin概述

1996年Gantz等[1]发现了一种与 G 蛋白偶联的趋化因子受体CMKLR1，广泛分布于肝、脾、胸腺、骨髓等组织中。1997年，Nagpal等[2]在用维甲酸类药物他扎罗汀治疗银屑病时发现了chemerin蛋白，且他扎罗汀可以上调其基因表达。随后，Samson等[3]发现了一种独立的 G 蛋白偶联受体，称之为 ChemR23，其对抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)有趋化作用。2003年，Wittamer等[4]在卵巢癌患者腹水中发现， chemerin可作为ChemR23 的配体。2007 年，Goralski等[5]发现， chemerin在小鼠脂肪组织中高表达，具有调节脂肪细胞分化的作用，chemerin 是一种新型脂肪细胞因子。

人类chemerin由163个氨基酸组成，编码基因全长3 289 bp，定位于7q36.1染色体上，由6个外显子及5个内含子构成[2,6]。Chemerin以前体形式分泌，前体生物学活性低，凝血因子Ⅻa 、Ⅶa 、纤维蛋白溶酶以及炎症相关弹性蛋白酶和组织蛋白酶G可通过酶切作用使chemerin前体转化为有生物活性的chemerin[7]。研究表明，血浆羧肽酶N和B以及血小板均可调节chemerin的生物活性[8]。

Chemerin在许多组织中均有表达，但表达程度存在显著差异。Goralski等[5]发现，chemerin 在人类脂肪组织、肝脏、肺、胰腺、卵巢、胎盘、肾上腺及皮肤等组织器官中均有表达，但在脂肪组织、肝脏及肾脏中表达水平明显高于其他组织。Bozaoglu等[9]发现，chemerin在2型糖尿病动物模型的全身组织中均有表达，在脂肪组织、肝脏及肾脏中的表达最高，内脏脂肪组织的表达水平明显高于皮下脂肪组织，而且主要表达于成熟脂肪细胞。Zhang等[10]通过体内及体外实验证明，在正常情况下乳鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞均表达chemerin，且TNF-α可上调心肌细胞中chemerin的mRNA水平。脂肪细胞分泌的chemerin既能以自分泌的方式作用于自身受体ChemR23，促进脂肪细胞分化及葡萄糖转运；又能通过旁分泌的方式作用于炎症反应细胞(如巨噬细胞等)，参与炎症反应及免疫应答[11]。Chemerin作为趋化因子，使表达ChemR23的炎症细胞向炎症部位聚集，通过chemerin与ChemR23的相互作用，介导免疫应答及炎症反应[11-12]。Neves等[13]通过动物实验发现，chemerin可以通过一氧化氮合酶(eNOS)解偶联，抑制乙酰胆碱介导的血管舒张反应。Chemerin诱发的血管损伤是由活性氧(ROS)生成过多及一氧化氮(NO)产生减少引起。Rodriguez-Penas等[14]在心肌病变的小鼠中发现，chemerin通过抑制蛋白激酶B磷酸化，增加caspase-9裂解，诱导心肌细胞凋亡。Chemerin的表达受新陈代谢及炎症介质的调节，在心血管疾病的病理生理机制中发挥重要作用。

2　Chemerin与心血管疾病

2.1Chemerin与高血压

Yang等[15]研究发现，合并高血压的2型糖尿病患者血浆 chemerin水平明显高于不合并高血压的2型糖尿病患者及糖耐量正常者。Chemerin与细胞膜上受体结合后活化细胞内抑制性G蛋白(Gi蛋白) ，抑制腺苷酸环化酶活性，减少单磷酸腺苷积聚，诱导细胞内钙离子释放，使细胞内钙离子浓度增加，促进血管收缩，导致血压升高[16]。炎症介质可损伤血管内皮细胞，使血管出现痉挛性收缩等病理生理改变。Lehrke等[17]发现，血清chemerin水平与炎症介质(超敏C反应蛋白、IL-6、TNF-α等)呈正相关。内源性IL-6可上调血管紧张素Ⅱ受体，升高血压[18-19]。高血压患者中血浆chemerin水平和动态血压值之间存在正相关[20]。

2.2Chemerin与高脂血症

Chemerin作为一种脂肪细胞因子，在脂肪细胞的分化及代谢中发挥着重要作用，既促进脂肪细胞分化，又促进脂肪分解。Bozaoglu等[9]发现，在小鼠胚胎成纤维细胞(3T3-L1前脂肪细胞)的分化过程中，chemerin mRNA表达上调，而在3T3-L1前脂肪细胞分化前3 d沉默chemerin基因，则能明显抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化，提示chemerin具有促进脂肪细胞分化的作用。Roh等[21]用鼠重组chemerin干预体外培养10～15 d的3T3-L1细胞，发现脂肪细胞的脂解作用加强， chemerin具有促脂解的作用。Ress等[22]对肥胖人群的研究发现，减脂手术可显著降低肥胖患者血浆chemerin水平。Stefanov等[23]研究显示，血清chemerin水平与三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白水平呈正相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关。目前关于chemerin调控脂解作用的信号通路研究仍然较少，具体机制有待进一步明确。

2.3Chemerin与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

动脉粥样硬化是以系统性内皮功能障碍为起始的慢性炎症过程[24]。研究表明，斑块内的单核巨噬细胞能够产生大量细胞因子及炎症介质，而这些物质又反过来刺激单核巨噬细胞，如此相互作用，导致泡沫细胞大量堆积，形成动脉粥样硬化斑块[25]。Mariani等[12]发现，chemerin通过其受体发挥对树突状细胞及巨噬细胞的趋化作用，参与炎症反应， chemerin与冠心病之间存在密切联系。研究发现，冠心病患者血浆chemerin水平显著升高，且与冠状动脉病变范围、心率、血压、白细胞及中性粒细胞计数等密切相关[26]。Spiroglou等[27]在尸检中发现，人的左冠状动脉旁脂肪组织中可检测到chemerin蛋白，而且其表达水平与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关；与单支及双支冠状动脉病变组相比，三支病变组chemerin水平明显升高，这进一步说明血清chemerin水平可能反映冠状动脉粥样硬化的严重程度。此外，chemerin在稳定型心绞痛和急性冠状动脉综合征(ACS)患者中的表达情况亦有差别，非ST段抬高型ACS患者较稳定型心绞痛患者血浆chemerin水平明显升高，提示chemerin可能与不稳定斑块和继发血栓形成有关[28]。Ji等[29]发现，ACS患者血浆chemerin水平显著高于稳定型心绞痛患者，chemerin可能会在冠心病的临床诊治中发挥更大作用。

2.4Chemerin与心力衰竭

TNF-α是巨噬细胞的产物，心力衰竭患者随着病情加重血清中TNF-α水平升高[30]。TNF-α可以刺激脂肪组织高表达chemerin，从而使血浆chemerin水平升高[31]。研究发现，心力衰竭患者血浆chemerin水平升高，并且心力衰竭越严重，血浆chemerin水平越高[32]。Zhang等[33]发现，具有典型心力衰竭症状的扩张型心肌病患者血浆chemerin水平明显高于健康对照组，且血浆chemerin水平与IL-6、TNF-α、C反应蛋白、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)及左室舒张末期内径呈正相关，与左心室射血分数(LVEF)呈负相关。Chemerin有望成为心力衰竭的生物标志物，但目前其在心力衰竭中的作用机制尚不明确。

2.5Chemerin与糖尿病

糖尿病作为冠心病的等危症，可引起多种心血管早期并发症。研究表明，chemerin可诱导胰岛素抵抗，参与2型糖尿病的发生、发展。Sell等[34]发现，chemerin可使胰岛素受体信号转导通路发生障碍，诱导骨骼肌细胞产生胰岛素抵抗。Zhang等[10]研究发现， chemerin 可通过激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2 信号转导通路诱导心肌细胞产生胰岛素抵抗。在肠系膜脂肪组织中，2型糖尿病患者血清chemerin水平明显高于糖耐量正常者，且血清chemerin水平与体质量指数、空腹血糖、空腹血浆胰岛素水平等呈正相关， chemerin及其受体水平升高可能与2型糖尿病糖稳态和代谢紊乱相关[35]。

3　展望

Chemerin在糖脂代谢、炎症反应、免疫应答、胰岛素抵抗及氧化应激等方面发挥重要作用，与心血管疾病密切相关。进一步研究其在心血管疾病中的具体作用机制，将有望为心血管疾病的防治提供新的生物学靶点。

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(收稿：2015-12-30修回：2016-06-07)

(本文编辑：丁媛媛)

国家自然科学基金(81270252)

150001哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科

李为民,Email：liweimin_2009@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.007