替格瑞洛在急性冠脉综合征治疗中的应用进展

顾　颖　李　攀　杨雅薇　马丽萍



替格瑞洛在急性冠脉综合征治疗中的应用进展

顾颖李攀杨雅薇马丽萍

替格瑞洛是一种新型、可逆的P2Y12受体拮抗剂，其起效快、作用强，停药后血小板功能可迅速恢复。它对血小板聚集的抑制作用个体差异小，不受基因多态性等影响，对氯吡格雷低反应的患者仍有较强的抑制血小板聚集的功能，能明显降低心血管血栓发生率，且出血风险无明显增加，具有良好的有效性和安全性。该文主要介绍替格瑞洛的药动学、药效学、安全性及临床应用中存在的问题。

急性冠脉综合征；替格瑞洛；P2Y12受体拮抗剂

急性冠脉综合征(ACS)是由于冠状动脉(冠脉)粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂，导致冠脉内血栓形成，造成管腔完全或不完全闭塞的临床综合征。临床表现为ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)。血小板激活、聚集、血栓形成是ACS发病的主要病理基础。阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石。替格瑞洛作为新型可逆的血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶药物，本身为活性药物，无需经肝酶代谢，能可逆地选择性抑制血小板表面的P2Y12受体，减少血小板聚集[1]。

1　替格瑞洛的药效学

1.1起效快作用强

替格瑞洛起效迅速，抗血小板作用强，失效也快。ONSET/OFFSET研究[2]表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效速度更快，给药30 min内起效，2 h后血小板聚集抑制(platelet aggregation inhibition ,PAI)达到88%，而氯吡格雷为38%(P<0.01)；维持阶段替格瑞洛(90 mg 2次/d)血小板抑制作用仍高于氯吡格雷(75 mg 1次/d)；停药后替格瑞洛的药效消失也快于氯吡格雷，替格瑞洛停药后3 d的PAI与氯吡格雷停药后5 d的PAI相当。

1.2个体差异小

氯吡格雷反应具有个体差异性，部分患者对氯吡格雷低反应，血小板未充分抑制，导致支架内血栓发生风险增加，不良事件发生率升高。替格瑞洛具有良好的血小板抑制作用，对氯吡格雷抵抗的患者也有效，且不增加出血风险。RESPOND研究[3]发现，无论患者对氯吡格雷有无反应，替格瑞洛均有较高、较快的血小板抑制作用。Alexopoulos等[4]发现，经皮冠脉介入治疗(PCI)术后24 h对氯吡格雷抵抗的ACS患者，应用替格瑞洛与普拉格雷均能有效抑制血小板高反应性，但替格瑞洛的血小板抑制作用强，且不增加出血事件的发生。对于氯吡格雷低反应的患者，替格瑞洛仍有较好的抑制血小板功能的作用，这与我们前期的研究结果一致[5]。

1.3降低心血管不良事件的发生

Ⅲ期临床试验PLATO研究[6]共纳入18 624例中高危的ACS患者，在阿司匹林及其他标准治疗下，再随机分为氯吡格雷组和替格瑞洛组，药物治疗持续至12个月，服药的中位时间为9个月。主要疗效终点发生率为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中的复合发生率。结果显示，替格瑞洛的主要疗效终点发生率明显低于氯吡格雷组(9.8%对11.7%,P<0.01)。Lindhoim等[7]对NSTE-ACS亚组分析的结果表明，无论随机入组后10 d内是否接受血运重建治疗，NSTE-ACS患者服用替格瑞洛均受益。Steg等[8]发现替格瑞洛可以显著降低支架内血栓的发生率。

替格瑞洛能够降低主要不良事件发生率，远期效果好。临床研究表明，对于STEMI患者氯吡格雷预处理可减少缺血事件的发生，且不增加出血风险，但氯吡格雷起效慢，部分人群存在低反应或抵抗，无法满足需要[9-10]。替格瑞洛起效迅速，能明显降低STEMI患者住院期间主要不良事件发生率，院前使用替格瑞洛可降低24 h及30 d支架内血栓发生风险，且不增加出血风险，因此尽早服用替格瑞洛对拟行直接 PCI 的STEMI患者是有益的[11]。

2　替格瑞洛的安全性

2.1出血风险

出血包括鼻出血、皮下出血及消化道出血，多数患者症状较轻，可自行缓解。替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合，在产生抑制血小板作用后可完整离开受体，恢复血小板原有功能，降低出血风险,但对于既往有颅内出血史或正在发生出血的患者应避免使用替格瑞洛。DISPERS研究[1]表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛小出血的风险增加，但很少发生主要出血事件。在PLATO研究中定义的大出血和致死性出血、心肌梗死溶栓治疗(TIMI)大出血、需要输注红细胞方面，替格瑞洛组与氯吡格雷组之间无明显差异，但替格瑞洛导致非冠脉旁路移植术(CABG)相关的大出血增加(4.5%对3.8%，P=0.02)，由于非操作相关的大出血发生率较氯吡格雷组有升高趋势(3.1%对2.3%，P=0.05)[12]。

2.2呼吸困难

替格瑞洛可引起呼吸困难，多数为轻至中度，常发生在治疗的早期，可能是由于替格瑞洛使腺苷延迟代谢导致[13]。PLATO研究[14]表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组的呼吸困难不良反应发生率更高(13.8% 对7.8 %，P<0.001)，呼吸困难症状多为轻度至中度，多数可自行缓解，因呼吸困难停药发生率更高(0.9%对0.1%,P<0.001)，呼吸困难者肺功能检查未见异常。与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发生呼吸困难的风险增大，风险高于总体PLATO研究人群[15]。因此，对于哮喘和COPD患者应慎用替格瑞洛。

2.3心动过缓

替格瑞洛可能引起心动过缓，多发生于夜间，但时间短暂，症状较轻。在PLATO研究的Holter亚组发现,替格瑞洛与氯吡格雷两组间患者心室停顿3 s或以上的发生率在第1周内存在统计学差异(5.8%对 3.6%，P= 0.006)，在1个月后没有明显差异(2.1%对1.7%，P>0.05)，同时两组间头晕、晕厥、安置心脏起搏器、心脏骤停等不良事件的发生率均无明显差异[16]。

2.4其他

替格瑞洛可导致血肌酐及尿酸增高，但发生率很低，且没有统计学意义[6]。

3　替格瑞洛在临床应用中存在的问题

抗血小板治疗是一把双刃剑，低反应性者血栓事件增加，高反应性者出血风险增加。

3.1临床指南及推荐剂量

2011年美国心脏病学基金会/美国心脏协会/美国心血管造影和介入学会(ACCF/AHA/SCAI)推荐在PCI术前尽早应用替格瑞洛[17]。2014年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)建议，对于接受早期侵入性或缺血指导策略治疗且无禁忌证的NSTE-ACS患者，推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗12个月[18]。2015年欧洲心脏病学会(ESC)推荐对于NSTE-ACS,若无禁忌证，建议所有缺血事件中高危患者(如心肌肌钙蛋白升高)均使用替格瑞洛,而不管最初的治疗策略如何，包括那些使用氯吡格雷的患者(启用替格瑞洛时需停用氯吡格雷)。ACS患者推荐剂量为单次口服负荷量180 mg,此后每次90 mg,2次/d[19]。PEGASUS-TIMI54 研究[20]共纳入21 162例曾在1～3年内发生过心肌梗死的稳定性冠心病患者，随访的中位时间为33个月。结果表明，与安慰剂相比，90 mg和60 mg替格瑞洛均能显著降低心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的发生率，同时不增加非致死性颅内出血或致死性出血。60 mg替格瑞洛的出血和呼吸困难的发生率均低于90 mg组，因此60 mg作为替格瑞洛的一个新的剂量类型，有望在更多人群中应用，并带来获益。

3.2替格瑞洛在亚裔患者中的临床研究

尽管PLATO研究表明，替格瑞洛90 mg维持剂量并不增加出血风险，但该试验中纳入的非亚裔患者占总研究人数的94%[5]；而PHILO研究[21]纳入来自日本、韩国和中国台湾的801例拟行PCI的ACS患者，随访12个月结果表明，替格瑞洛组和氯吡格雷组总的严重出血事件发生率分别为10.3%和6.8%(HR=1.54，95%CI:0.94～2.53)；主要终点即复合心血管事件发生率分别为9.0%和6.3%(HR=1.47，95%CI:0.88～2.44)。在上述2个研究中，替格瑞洛组的严重出血事件发生率相似(10.3%对 11.6%)；而氯吡格雷组严重出血事件率在PHILO研究中却显著低于PLATO研究(6.8%对 11.2%)。这也再次表明东西方人群对抗血小板药物反应的差异，因此需要进行更多针对亚裔患者的替格瑞洛有效性和安全性的临床研究。Li等[5]入选102例服用氯吡格雷的急性心肌梗死或支架内再狭窄患者，其中氯吡格雷抵抗患者48例，被随机分为氯吡格雷双倍剂量组(600 mg负荷，150 mg 1次/d维持)和替格瑞洛组(180 mg负荷,90 mg 2次/d维持)。结果表明替格瑞洛抑制血小板聚集的作用明显强于氯吡格雷，即使是对氯吡格雷双倍剂量仍抵抗的患者，替格瑞洛仍具有强效抑制血小板聚集的作用。该研究还发现，替格瑞洛组的PRU值(P2Y12 receptor unit)为44.38±40.26，PRU<85的患者占88%，处于出血高风险范围[22]，这提示替格瑞洛对中国患者有显著的抗血小板作用，但也存在潜在的高出血风险。Kang等[23]回顾性分析了PLATO研究中替格瑞洛、氯吡格雷对亚裔(n=1 106)与非亚裔(n=17 515)ACS患者的血小板抑制作用。结果表明，两组在主要疗效终点及主要出血方面均无统计学差异。由于该试验中亚裔病例数有限，且个体间存在明显异质性，需要更大规模的研究分析。Guo等[24]发现，与氯吡格雷(600 mg负荷，75 mg 1次/d维持)相比，低负荷剂量、低维持剂量的替格瑞洛(90 mg负荷，90 mg 2次/d维持)同样具有较好的抗血小板作用，首次负荷剂量0.5 h后替格瑞洛具有较高的PAI(72.7%对23.5%,P<0.001)。由于替格瑞洛与受体可逆结合半衰期短，低维持剂量替格瑞洛可能是更好的选择。

4　小结

替格瑞洛起效快、作用强，个体差异小，对氯吡格雷抵抗的患者仍有效，较氯吡格雷可进一步降低ACS患者的心血管不良事件发生率，有着良好的临床应用前景。然而，亚裔患者对抗血小板药物敏感，服用标准剂量替格瑞洛可能会导致较高的出血发生率。进一步开展中国人群应用替格瑞洛的临床研究，探索我国患者是否可从更低的剂量中获益，并减少出血的风险，将使患者得到最大化获益和最小风险。

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(收稿：2016-01-20 修回：2016-04-18)

(本文编辑：丁媛媛)

国家自然科学基金面上项目(81170223/H0212)

200433上海，第二军医大学附属长海医院心内科

马丽萍，Email:lipingma@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.003