孤独症谱系障碍的MRI研究进展

王龙伦　蔡金华

心血管放射学

孤独症谱系障碍的MRI研究进展

王龙伦蔡金华*

孤独症谱系障碍（ASD）是一种广泛的神经精神发育障碍，MRI为ASD研究提供了有力手段。ASD在幼年期脑体积可有增加，而成人时的形态结构成像多无异常。扩散张量成像（DTI）显示青少年及成人ASD多数白质纤维束各向异性分数（FA）值降低，但幼年期ASD大部分纤维束FA值升高。任务态和静息态脑功能磁共振成像（fMRI）显示了与社会认知、语言交流以及执行功能等ASD核心症状相关的脑功能区激活降低或脑功能网络连接失常，对于ASD病理机制的研究潜力巨大，同时睡眠静息态fMRI将是婴幼儿ASD研究的重要手段。现就ASD的结构及功能MR成像研究进展予以综述。

孤独症谱系障碍；磁共振波谱；扩散张量成像；磁共振成像；功能；结构

DOI:10.19300/j.2016.Z4056

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种广泛的神经精神发育障碍，临床主要表现为社会认知障碍、语言交流障碍、重复刻板的行为及狭隘的兴趣。ASD发病率约为1%，且呈逐年递增趋势，给家庭及社会带来沉重负担。目前ASD病因及发病机制尚不明确，诊断主要依靠对病人发育行为的综合量化评估，缺乏神经解剖和功能层面的客观依据。近年来，随着MRI技术的快速发展，MR结构及功能成像逐渐应用于ASD研究，并取得重要成果。

1　MR形态结构成像

大多数ASD颅脑形态结构在常规MRI上无明显异常，少数病人可出现基底节、小脑或脑干等形态异常，也可有髓鞘化延迟或侧脑室扩大等，但这些改变并不具有特征性。目前ASD的MRI形态结构研究多借助3D成像及相应软件进行脑体积的测量，包括全脑或脑叶体积测量、灰白质体积测量、皮质厚度或表面积测量等。

1.1全脑体积孤独症病人存在脑体积的过度生长并发生在出生后的第1年，至幼年期（2～4岁）达到高峰，青少年期逐渐减缓并接近甚至低于正常水平。早期脑体积的过度增长可能是发生ASD的高危因素［1］。

1.2脑白质结构脑白质在神经网络中起连接作用，是各脑区间信息传递及反馈机制的解剖基础。Herbert等［2］利用分割技术将大脑白质分为内、外两部分，其中内部白质对应胼胝体、内囊、脑干等区域，外部白质对应放射冠，即大脑皮质下白质。研究结果显示，内部白质体积与对照组无明显差异，而外部白质体积过度增大，并以前额叶最明显，提示半球内中短距白质连接过度，而远距及半球间白质连接无改变。在另一研究中，Frazier等［3］发现，ASD病人胼胝体总体积较对照组减小，表明半球间白质连接降低，信息交换能力减弱。

1.3脑灰质结构基于体素的形态测量学和基于表面的形态测量学是研究灰质结构的主要方法。Greimel等［4］利用基于体素的形态测量学测量8～50岁的ASD灰质体积，结果发现ASD组的前扣带回、颞上沟后部、颞中回的灰质体积减小。另有研究者发现［5］，双侧额下回岛盖部皮质体积的减少与ASD病人社交和语言障碍的严重程度呈正相关。多数研究认为尾状核体积大小与ASD病人刻板行为的严重程度呈正相关，但Langen等［6］发现学龄前期ASD病人刻板行为的严重程度与纹状体体积的增长率有关，而与体积本身的大小无关。最近一项针对2岁前ASD的纵向研究发现，ASD患儿皮质厚度的增加与正常对照无显著差别，但全脑皮质表面积明显增加，提示早期全脑皮质表面积增加可能是造成脑过度生长的主要原因［7］。

2　磁共振波谱成像

磁共振波谱（MRS）是目前唯一能够无创检测活体组织代谢产物的方法。ASD病人脑功能活动及脑组织神经元的数量存在异常，故可通过脑组织代谢产物的检测来评估ASD。Aoki等［8］研究发现，儿童ASD病人额叶、颞叶、顶叶、扣带回及杏仁核-海马复合体N-乙酰天门冬氨酸（NAA）值、肌酸（Cr）值较正常组减低，小脑NAA值未见减低，成人ASD病人这些脑区NAA值未见明显差异，并提出额叶NAA值减低的程度与年龄存在一定相关性。但由于MRS只能对较小的兴趣区进行分析，其在ASD研究中的应用受到一定限制，被试年龄、兴趣区的选择及场强高低等因素导致了研究结果存在较大差异。

3　扩散张量成像

扩散张量成像 （diffusion tensor imaging，DTI）利用水分子在组织扩散过程中的各向异性来测定大脑水分子向各个方向的扩散程度，从而测量脑白质中神经纤维束的走向以及体素的各种扩散指标。最常用的测量指标为各向异性分数（fractional anisotropy，FA），FA值大小反映轴突髓鞘完整性、轴突密度及粗细等。

大量研究已表明ASD病人白质纤维微结构存在异常。在一项Meta分析中，ASD病人胼胝体、扣带回前部、左侧钩束、左侧上纵束的FA值降低，表明该区域白质完整性被破坏，连贯性下降，在一定程度上肯定了ASD病人长距联接不足的假设［9］。Ameis等［10］对一组7～18岁的病人进行了脑白质DTI 及FA值测量，发现ASD组的扣带束FA值较对照组明显降低；Shukla等［11］对一组9～20岁的患儿进行了全脑FA分析，发现大部分脑白质纤维束均存在FA值下降，并提出正常对照组FA值的大小与年龄相关，而ASD组FA值与年龄关系不确定。以上研究均以较大年龄儿童或成人为研究对象，在这一年龄范围内ASD病人脑白质FA值下降似乎已成为共识。然而最近有研究提出了不同的观点，Billeci等［12］对一组2～12岁的儿童ASD进行了FA值的测量，结果显示，与正常对照组相比，胼胝体及双侧扣带回的FA升高，但全脑FA升高以更小年龄组为主，而较大年龄组ASD的FA下降。陈等［13］对一组1.5～5.6岁ASD的DTI研究显示，胼胝体、双侧扣带回、双侧钩束、双侧下额枕束及双侧下纵束的FA值普遍高于正常对照组，其中以胼胝体压部及右侧扣带束增高更为明显，这一结果进一步证实了ASD病人FA值改变可能与研究对象所处的年龄段有关，但具体机制尚待进一步研究。

4　基于任务的脑功能MRI

基于任务的脑功能MRI（fMRI）是利用任务状态下激活脑区氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的比例变化所导致的T2*信号改变进行MR成像的一种技术。该技术根据ASD的核心症状，设计一定的刺激任务观察ASD病人在具体认知过程中的脑激活情况，期望在一定程度上揭示ASD的病理机制。目前研究对象主要局限于高功能孤独症及阿斯伯格综合征的青少年及成人病人。

4.1社会认知

4.1.1面孔-表情识别正确识别他人的面孔和表情是正常社会交往的重要条件。梭状回和杏仁核是面孔和表情识别及加工的主要脑区。Redcay等［14］研究发现，当看到面孔时，ASD病人注视眼睛区域的时间明显少于正常组，更多关注于嘴、鼻区域。在表情识别任务中，梭状回与杏仁核脑区功能连接减少，而与右侧额下回的功能连接增加，边缘系统内部功能连接的减少可能是ASD病人社会交往能力损害的原因。

4.1.2目光注视和心灵理论心灵理论指个体理解自我和揣度他人心里活动（如情绪、信仰、意图、欲望、假装等）的认知能力。通过目光注视可建立共同注意并理解他人的目的，是社会交往中重要方式之一。有研究者［15］在对正常人和ASD病人行一致性（眼动与目标一致）和非一致性（眼动与目标不一致）目光转移刺激实验中发现，对一致性刺激，两组被试脑激活无显著差异，但对于非一致性刺激，ASD脑激活显著低于对照组，提示ASD病人不能捕捉眼动所传递的意图。这在一定程度上表明ASD病人揣度他人心态或行为的心理见解能力低下，可能存在心理理论低下或缺失。

4.1.3镜像神经元系统（mirror neurons system，MNS） 镜像神经元是指个体在执行某个行为以及观察其他个体执行同一行为时都发放冲动的一组神经元。MNS是行为模仿和语言学习的重要神经基础，是心灵理论的基础。发育早期MNS的损害使ASD病人出现模仿缺陷、心灵理论缺失和社会交流障碍。MNS的相关脑区主要包括额下回岛盖部和顶下小叶皮质。在一项模仿及观察面部表情的任务中，虽正常组和ASD组的边缘系统区和梭状回面孔识别区均显示激活，但正常组在MNS脑区明显激活，ASD病人组在MNS区域内的额下回岛盖部无明显激活，提示MNS受损［16］。因此，认为MNS早期功能异常可能是ASD病人社交障碍的主要原因。

4.2语言交流语言交流障碍往往是ASD病人就诊的主要原因。正常人语言区位于Broca's脑区（左侧额下回后部）和Wernicke's脑区（左侧颞上回后部），前者主要对句子语言信息进行整合、理解，而后者主要负责对单个词汇和语言结构的处理。对成人高功能ASD病人研究发现［17］，在语义处理过程中，ASD病人Broca's脑区激活减弱，但Wernicke's脑区激活却增强，有时右侧额下回可出现代偿性激活。这表明ASD病人对单词的处理能力较强甚至有优势能力，但对语义的理解较弱，使其不能进行语言表达或者表达不完整。Lindell等［18］发现，ASD病人语言功能区存在右侧偏侧化的特性，这也可能是ASD病人语言发育障碍的原因。

4.3执行功能重复刻板行为和狭隘的兴趣指孤独症病人对正常儿童喜欢的事物不感兴趣，却对某些物体或活动有超乎寻常的兴趣，并且反复重复相同的行为。有研究［19］发现，抑制网络（前扣带回、内侧扣带回和岛叶）的功能异常可能是ASD病人重复刻板行为的原因。在一项需要注意力参与的执行任务中发现额顶叶功能连接不足与ASD病人注意力缺陷有关，注意力的缺陷使ASD病人无法转移兴趣到新事物上，这可能与ASD病人兴趣狭隘和行为刻板有关［20］。但也有相反的研究结论，在正常发育儿童和高功能儿童ASD病人的认知控制任务中发现，两者的认知控制相关的脑网络功能连接无明显差异，且脑网络的激活程度与刻板行为的严重性并不相关［21］。

5　静息态功能磁共振成像

研究表明，在无任务的静息状态下人脑仍维持大量神经活动。静息态脑功能网络有多种，包括默认、注意、动机、视觉、听觉网络等，以默认网络（default mode network，，DMN）最重要，它涉及的脑区包括前额叶内侧皮质、后扣带回、前扣带回、楔前叶、双侧顶下小叶、颞叶及海马等，其中后扣带回和前额叶内侧皮质为关键节点。DMN在任务状态时抑制，而静息态时激活，可能与人脑对内外环境的监测、情绪加工、内省、觉醒、情景记忆的提取等功能相关。Monk等［22］研究发现DMN功能连接的异常与ASD病人社会认知功能障碍有关；局限性和重复性行为的增加与ASD病人后扣带回和右海马旁回皮质连接增多有关。Jung等［23］研究发现，DMN内远距脑区间的功能连接减低，内侧前额叶/前扣带回与楔前叶功能连接的强度与社会交往和语言交流障碍的严重程度呈负相关。有研究表明，正常儿童DMN的功能连接强度随年龄增长而增加，并在11～13岁达到顶峰，但ASD病人的DMN各节点间的长距连接功能减低，并且在青少年期未能继续发育，DMN各节点间功能连接强度与ASD病人的社会认知功能降低的严重程度相关［24］。因此，不同年龄段ASD大脑DMN的功能连接模式存在差别。

经典的静息态fMRI强调被试者处于清醒状态下，然而有研究［25］发现，睡眠甚至麻醉状态下大脑仍然存在大量自发的神经活动，这为睡眠状态下通过静息态fMRI研究婴幼儿及低功能ASD提供了理论依据，对ASD的早期诊断和评估具有重要意义。利用睡眠静息态fMRI检测婴幼儿ASD对语音刺激反应的研究显示，正常组左侧大脑半球相关语言脑区的激活范围及强度高于ASD组，且ASD组右侧大脑半球相关脑区的激活强于左侧。ASD患儿存在的这种发育偏右侧化特征可能是其语言发育延迟的原因或是对语言发育异常的一种补偿机制［26］。

6　存在的问题及展望

MRI特别是fMRI在ASD研究中已经显示出巨大的潜力，为ASD的早期诊断及其神经机制的研究提供了有力工具，但目前研究工作中仍存在许多不足：①研究对象主要是成人或高功能ASD病人、研究样本量较少、被试匹配不良等使研究结果存在局限性和不一致性；②目前缺乏随ASD病人年龄增长而出现脑功能变化的纵向研究；③fMRI的时间分辨力相对较低，不能准确捕捉瞬息万变的神经活动。采用多中心合作进行大样本纵向研究将是今后ASD研究的方向。MRI结合脑电图或脑磁图等多模态成像、静息态fMRI对于ASD神经机制的研究潜力巨大。同时，睡眠静息态fMRI将是婴幼儿及低功能ASD研究的重要手段。

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（收稿2015-12-25）

Research progress of MRI in autism spectrum disorder

WANG Longlun，CAI Jinhua.Department of Radiology，Children's Hospital of Chongqing Medical University，Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders，Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing，Chongqing International Science and Technology Cooperation Center for Child Development and Disorders，Chongqing 400014，China

Autism spectrum disorder（ASD）is a common neurodevelopmental disorder，MRI provides a powerful approach for research of ASD.Traditional MRI shows an increased brain volume，otherwise no positive finding in most of patients with ASD at a young stage.Diffusion tensor imaging（DTI）has revealed that adolescents and adults with ASD are characterized by generally lower fractional anisotropy（FA）in many white matter tracts，whereas young children with ASD are featured by increased FA.The results of functional MRI（fMRI）suggest that the functional network connectivity and activation of brain regions associated with social cognition，communication and executive control are reduced.The resting-state fMRI has a great potential to reveal the pathological mechanism of ASD.The sleeping resting-state fMRI will become an important tool in the research of infant and toddler ASD.The research progress of structural and functional MRI in ASD was reviewed.

Autism spectrum disorder；Magnetic resonance spectroscopy；Diffusion tensor imaging；Magnetic resonance imaging；Functional；Structure Int J Med Radiol，2016，39（3）：241-244

重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆 400014

蔡金华，E-mail:664662256@qq.com
*审校者

重庆市科委科技惠民计划项目（CSTC2013JCSFB1001-3）