骨肉瘤新辅助化疗的疗效评价

张　云　崔建岭

骨肉瘤新辅助化疗的疗效评价

张云崔建岭*

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于儿童及青少年，年发病率约为3/100万，早期即可发生肺转移，自然预后极差。随着19世纪70年代新辅助化疗（即术前化疗）的引入，病人的5年生存率由不足20%提高到60%以上，保肢率由单纯截肢提高到80%以上。新辅助化疗已经成为影响骨肉瘤病人预后的关键因素，因此对新辅助化疗疗效的评价成为目前研究的重点。就近年来骨肉瘤新辅助化疗疗效的评价方法进行综述。

骨肉瘤；新辅助化疗；评价；坏死率；体积；ADC值

DOI:10.19300/j.2016.Z3719

Int J Med Radiol，2016，39（3）：281-284

近年来，随着新辅助化疗加手术治疗的方式被临床广泛接受，骨肉瘤病人的5年生存率由不足20%提高到60%以上［1］。对新辅助化疗疗效的评价有助于术后化疗方案的选择。如术后病理结果显示化疗反应好的病人，术后化疗可以继续术前化疗的方案；化疗反应差的病人则需要补救化疗方案［2-3］。然而，对骨肿瘤化疗疗效的判断与其他实体肿瘤不同，不适合采用国际通用的实体瘤疗效评价指南（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［4］。因为该指南主要是通过测量化疗前后肿瘤体积的变化来确定是否能引起肿瘤的大量坏死，在软组织或其他器官的实体肿瘤，其体积缩小的程度与病理组织学的坏死率呈正相关。但有研究［5］发现，有约1/3对化疗有效的骨肉瘤，即病理组织学显示坏死率在90%以上的，其体积不减小，反而增大。

1　病理组织学评价方法

目前，肿瘤坏死率是评估新辅助化疗疗效及病人预后的金标准［6-7］。一般来说，化疗反应好的，肿瘤坏死率高；化疗反应差的，肿瘤坏死率低。对于肿瘤坏死率的测定需要严格的操作，首先要精确地判断肿瘤的切除缘，应包括上下髓腔，残留皮质骨、周围软组织，然后将标本分割成2 cm2的组织块，根据标本大小分成20～40个不等的组织块，每个组织块至少制作2张病理切片，最终根据残存的肿瘤组织的百分比来确定组织的坏死率［8］。

坏死率的分级方法国外有很多报道，Huvos等［8］最早提出了分级方法，包括存活、部分坏死、大部分坏死、全部坏死4个等级。Rosen等［9］的分级方法较Huvos的分级方法更为详细，包括Ⅰ级：化疗无反应或轻微反应；Ⅱ级：部分有反应，坏死率＞50%；Ⅲ级：坏死率＞90%，有局灶存活肿瘤；Ⅳ级：无存活细胞，并认为Ⅰ级和Ⅱ级为化疗反应差，Ⅲ级和Ⅳ级为化疗反应好。Raymond等［10］将肿瘤坏死率分为2个等级，≥90%为反应好，＜90%为反应差，并且这种分级的差异有统计学意义（P=0.000 5）。

还有一些其他研究者提出的分级方法［11-12］，虽然这些分级方法不尽相同，但都能表明肿瘤坏死率与病人的预后具有明显的相关性，且这种坏死率的差异具有统计学意义。但坏死率的评估只能在肿瘤切除后才能进行，其作用是滞后的，且操作繁琐、成本高、费时费力，因此并非首选推荐的评价方法。

2　影像评价方法

2.1常规MRI的体积测量法有研究者利用MR扫描进行化疗前后肿瘤体积的测量，希望将肿瘤体积减小作为化疗反应良好的依据，多位研究者［13-14］对肿瘤体积变化与肿瘤坏死率的相关性进行了研究。首先根据体积公式：肿瘤体积=π/6×长×宽×高，计算出肿瘤的体积，然后计算化疗后肿瘤体积与化疗前肿瘤体积的比值，并规定体积比＜0.95为减小，＞1.05为增大，在0.95～1.05之间为体积不变。经过数据分析，均得出了肿瘤体积的变化与肿瘤坏死率具有显著相关性的结论。其中Kim等［14］的研究显示，肿瘤体积减小预测化疗反应好的敏感度为80.2%，特异度为68.6%；肿瘤体积不变或增大预测化疗反应差的敏感度为68.6%，特异度为80.2%。从而认为肿瘤体积变化可以作为评价化疗疗效的重要指标。

但另有研究［15］结果显示肿瘤体积的改变与化疗疗效之间没有相关性，同时发现60%化疗反应好的病人骨内肿瘤的体积反而增大，而88%化疗反应欠佳病人的骨内肿瘤的体积不同程度减小。实际上，化疗后肿瘤内部成分复杂，肿瘤坏死、出血、炎性改变及水肿同时存在，这可能使化疗后的肿瘤体积改变各异。

2.2扩散加权成像的ADC值测量法扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）主要是针对不同组织内水分子的布朗运动而言，在人体内水分子的扩散运动与细胞数量、细胞间隙及细胞膜的完整性有关［16］。当细胞数量少、细胞内外间隙大、细胞膜不完整时水分子扩散越快，扩散系数越大；反之，扩散系数越小。通过这种扩散运动可以反映组织结构以及病理生理状态。精确的扩散系数难以测得，但可用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来代替。

对于ADC是否能够作为检测化疗疗效的一个参数，国外研究者进行了许多研究。1998年Lang等［17］利用骨肉瘤的动物模型进行了DWI与术后标本的对照研究，术后病理切片直观地显示了肿瘤的坏死区及肿瘤的存活区，而不同区域的ADC值显著不同，坏死组织的ADC值为（0.46±0.20）×10-3mm2/s，存活肿瘤组织的ADC值为（0.16±0.05）×10-3mm2/s，而且这两种ADC值差异有统计学意义（P＜0.000 1），因此可以用ADC来鉴别坏死组织及存活肿瘤组织。

Hayashida等［18］进一步做了骨肉瘤病人化疗后ADC变化率与坏死率相关性的研究，结果显示，A组（坏死率＜90%）的ADC变化率为0.21，B组（坏死率≥90%）的ADC变化率为0.95，坏死率高的B组的ADC变化率显著比A组的高，且这种ADC变化率的差异具有统计学意义（P=0.003）。因此认为化疗后ADC变化率的不同可以反映化疗后坏死率的不同，进而可以反映病人的化疗疗效。还有一些国内研究者［19-20］也做过类似的研究，所得到的结果与国外的研究有良好的一致性，这些研究结论均说明了ADC可以作为检测化疗疗效的一个重要指标。但应当注意以下两点：①ADC的测量受很多因素的影响，如化疗后肿瘤内成分复杂，出血、坏死、囊变、钙化等可同时存在，这些均会影响ADC的测量。②这些研究样本量往往较小。因此，还需要更多的研究来确立其观察疗效的可靠性。但ADC作为一项无创、快速、方便的检测化疗疗效的方法具有很大的应用价值。

2.3动态对比增强MRI动态对比增强MRI （DCE-MRI）是运用快速扫描序列，连续采集静脉团注对比剂前、中、后的影像，对比剂首次进入靶器官，反映了组织的灌注情况。

DCE-MRI的数据分析主要包括半定量和定量两种［21］，常用的半定量分析参数包括最大信号强度、达峰时间、最大强化斜率等。Amit等［22］进行了强化斜率值与肿瘤坏死率相关性的研究，发现化疗后平均强化斜率变化率与组织坏死率有明显相关性（R= 0.735，P=0.01），并发现化疗后强化斜率减少超过60%预测化疗反应好的阳性预测值为66.67%，强化斜率减少低于60%可以预测化疗反应差的阴性预测值为87.5%。

目前最常用的定量参数主要包括：流入容积转移常数（Ktrans）、流出率常数（kep）、血浆间隙（vp）、血管外细胞外间隙容积分数（ve）等，Guo等［23］应用这些参数对骨肉瘤病人的化疗疗效进行早期评价，分别在病人化疗开始前、化疗第9周、化疗第12周时进行DCE-MRI扫描。研究发现在化疗第9周时，Ktrans、vp、kep变化率在反应好组和反应差组之间的差异有统计学意义，分别为P=0.046、0.021、0.008。从而认为可以在化疗进行中就对化疗疗效进行评价，但该研究并没有检测其敏感性及特异性。半定量的研究较多，原理简单，测量方法容易掌握。定量研究结合了药代动力学模型，提高了研究间的可对比性，但目前的研究较少，具有很大的研究潜力。

2.418F-FDG PET/CT扫描的评价方法18F-FDG PET与CT融合的PET/CT可以提供代谢显像和解剖结构两方面的信息。18F-FDG为葡萄糖类似物，可以被存活细胞当做葡萄糖吸收，但不能完成三羧酸循环，而长时间滞留于细胞内被PET探测到。肿瘤细胞的葡萄糖代谢活跃，FDG的摄取率高，而化疗使肿瘤细胞坏死后，其代谢减慢，FDG摄取率下降。因此FDG摄取量的改变，可以用于骨肉瘤新辅助化疗疗效的评估。

标准摄取值（standardized uptake value，SUV）是目前最常用的评价病灶FDG摄取程度的半定量分析指标，它是根据兴趣区的摄取值与FDG注射量及体质量标准化而得到，SUV包括最大标准摄取值（SUVmax）和平均标准摄取值（SUVmean）。

基于以上原理，Costelloe等［24］做了SUVmax与肿瘤坏死率的相关性研究，分别测量化疗前、后的SUVmax及 SUVmax差值（ΔSUV），与坏死率进行相关性研究，结果发现化疗前的SUVmax为3.2～36.1 g/mL，化疗后的SUVmax为2.0～23.9 g/mL，化疗后的SUVmax显著下降，ΔSUV为-33.2～1.2 g/mL。SUVmax减小与肿瘤坏死率＞90%有显著相关性（P=0.015，OR=0.657）。从而认为SUV可以作为判断病人化疗疗效的指标。

3　SUV值与ADC值及体积测量相结合的评价方法

为了提高化疗疗效评价的敏感性及特异性，有一些研究者将两种评估方法综合起来，进行化疗疗效评价的研究。Byun等［25］分别评估化疗后ADC变化率、SUVmax变化率，当单独以ADC变化率为评估指标时，当ADC变化率＞13%时可以得到最大的敏感度与特异度，为83%与73%；当单独以SUVmax变化率为评估指标时，SUVmax变化率≤-52%时，最大敏感度与特异度为67%与87%。进一步研究发现，当把ADC变化率＞13%和SUVmax变化率≤-31%作为标准时，敏感度与特异度可以进一步提高，分别为83%与87%。不难发现，用SUV与ADC相结合的方法可以有效地预测化疗疗效。

还有研究者进行了SUV值与体积测量相结合的研究，得到化疗后SUVmax（SUV2）与化疗后代谢体积变化率（metabolic volume change ratio，MVCR）：MVCR=SUV变化率×肿瘤体积变化率［26］。研究发现用SUV2≤2预测化疗反应好的预测值为100%，SUV2＞5预测化疗反应差的预测值为93%，而当2＜SUV2≤5时，用MVCR＜0.65预测化疗反应好的预测值为96%，MVCR≥0.65预测化疗反应差的预测值为100%。用SUV2与MVCR相结合，对化疗反应好的预测值可达97%（31/32），对化疗反应差的预测值达95%（36/38）。

Bajpai等［27］发现单位体积的ADC值与肿瘤坏死率有显著的相关性。化疗前单位体积ADC≥0.6预测化疗反应好的敏感度与特异度分别为80%和81%；化疗后单位体积ADC≥1.73预测化疗反应好的敏感度与特异度分别为90%和86%；化疗后单位体积ADC减少≥0.6预测化疗反应好的敏感度与特异度分别为80%和76%。结果表明单位体积ADC是一个有意义的预测化疗疗效的指标。

综上所述，在评价骨肉瘤新辅助化疗疗效方面，测量肿瘤坏死率是评价化疗疗效的金标准。通过MRI测量化疗前后肿瘤的体积变化不能准确显示化疗的疗效，但体积变化与其他参数 （ADC值、SUV值）结合可以提高疗效评估的敏感性及特异性。MR灌注成像可以显示血管化程度，从而间接反映骨肉瘤化疗疗效。18F-FDG PET/CT是一项有效的可选手段，但PET检查费用昂贵，且有辐射。而ADC的测量仅需要MRI检查，且耗时少，不需要对比剂，临床适用性好。ADC值作为新辅助化疗疗效评价的指标是值得临床推广的方法之一，但还缺乏系统研究，以确定其可靠性及确立临床质量控制标准。

［1］Hegyi M，Semsei AF，Jakab Z，et al.Good prognosis of localized osteosarcoma in young patients treated with limb-salvage surgery and chemotherapy［J］.Pediatr Blood Cancer，2012，58:654.

［2］MeyersPA，HellerG，HealeyJ，etal.Chemotherapyfor nonmetastatic osteogenic sarcoma:the Memorial Sloan-Kettering experience［J］.J Clin Oncol，1992，10:5-15.

［3］Winkler K，Beron G，Delling G，et al.Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma:results of a randomized cooperative trial（COSS-82）with salvage chemotherapy based on histological tumor response［J］.J Clin Oncol，1988，6:329-337.

［4］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92:205-216.

［5］Eftekhari F.Imaging assessment of osteosarcoma in childhood andadolescence:diagnosis，staging，andevaluatingresponseto chemotherapy［J］.Cancer Treat Res，2009，152:33-62.

［6］Sami SH，Rafati AH，Hodjat P.Tissue necrosis after chemotherapy in osteosarcoma as the important prognostic factor［J］.Saudi Med J，2008，29:1124-1129.

［7］Li X，Ashana AO，Moretti VM，et al.The relation of tumour necrosis and survival in patients with osteosarcoma［J］.Int Orthop，2011，35: 1847-1853.

［8］Huvos AG，Rosen G，Marcove RC.Primary osteogenic sarcoma: pathologic aspects in 20 patients after treatment with chemotherapy en bloc resection，and prosthetic bone replacement［J］.Arch Pathol Lab Med，1977，101:14-18.

［9］Rosen G，Caparros B，Huvos AG，et al.Preoperative chemotherapy forosteogenicsarcoma:selectionofpostoperativeadjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy［J］.Cancer，1982，49:1221-1230.

［10］Raymond AK，Chawla SP，Carrasco CH，et al.Osteosarcoma chemotherapyeffect:a prognostic factor［J］.Semin Diagn Pathol，1987，4:212-236.

［11］Picci P，Bacci G，Campanacci M，et al.Histological evaluation of necrosisinosteosarcomainducedbychemotherapy.Regional mapping of viable and nonviable tumor［J］.Cancer，1985，56:1515-1521.

［12］Wold LE.Practical approach to processing osteosarcomas in the surgicalpathologylaboratory［J］.PediatrDevPathol，1998，1:449-454.

［13］HolscherHC，BloemJL，VanelD，etal.Osteosarcoma: chemotherapy-induced changes at MR imaging［J］.Radiology，1992，182:839-844.

［14］Kim MS，Lee SY，Cho WH，et al.Tumor necrosis rate adjusted by tumor volume change is a better predictor of survival of localized osteosarcoma patients［J］.Ann Surg Oncol，2008，15:906-914.

［15］Laux CJ，Berzaczy G，Weber M，et al.Tumour response of osteosarcoma to neoadjuvant chemotherapy evaluated by magnetic resonance imaging as prognostic factor for outcome［J］.Int Orthop，2015，39:97-104.

［16］马婉玲，宦怡.磁共振扩散加权成像在恶性肿瘤诊断中的应用进展［J］.国际医学放射学杂志，2008，31:271-275.

［17］Lang P，Wendland M，Saeed M，et al.Osteogenic sarcoma: noninvasivein vivo assessment of tumour necrosis with diffusion weighted MR imaging［J］.Radiology，1998，206:227-235.

［18］Hayashida Y，Yakushiji T，Awai K，et al.Monitoring therapeutic responses of primary bone tumors by diffusion-weighted image: Initial results［J］.Eur Radiol，2006，16:2637-2643.

［19］束敏，杜联军，丁晓毅，等.MR扩散加权成像在骨肉瘤新辅助化疗疗效评估中的价值［J］.中华放射学杂志，2009，43:571-574.

［20］高振华，孙美丽，刘大伟，等.ADC直方图评估骨肉瘤新辅助化疗疗效的应用初探［J］.影像诊断与介入放射学，2014，23:293-296.

［21］卢光明.动态对比增强MRI的应用与进展［J］.中华放射学杂志，2015，49:406-409.

［22］Amit P，Patro DK，Basu D，et al.Role of dynamic MRI and clinical assessmentinpredictinghistologicresponsetoneoadjuvant chemotherapy in bone sarcomas［J］.Am J Clin Oncol，2014，37:384-390.

［23］Guo J，Reddick WE，Glass JO，et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging as a prognostic factor in predicting event-freeandoverallsurvivalinpediatricpatientswith osteosarcoma［J］.Cancer，2012，118:3776-3785.

［24］Costelloe CM，Macapinlac HA，Madewell JE，et al.18F-FDG PET/CT as an indicator of progression-free and overall survival in osteosarcoma［J］.J Nucl Med，2009，50:340-347.

［25］Byun BH，Kong CB，Lim I，et al.Combination of18F-FDG PET/CT and diffusion-weighted MR imaging as a predictor of histologic response to neoadjuvant chemotherapy:preliminary results in osteosarcoma［J］.J Nucl Med，2013，54:1053-1059.

［26］Cheon GJ，Kim MS，Lee JA，et al.Prediction model of chemotherapy response in osteosarcoma by18F-FDG PET and MRI［J］.J Nucl Med，2009，50:1435-1440.

［27］Bajpai J，Gamnagatti S，Kumar R，et al.Role of MRI in osteosarcoma for evaluation and prediction of chemotherapy response:correlation with histological necrosis［J］.Pediatr Radiol，2011，41:441-450.

（收稿2015-09-10）

Assessment of the response to neoadjuvant chemotherapy in osteosarcoma

ZHANG Yun，CUI Jianling. Department of CT，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents，with an estimated incidence of 3 cases/million population per year.The prognosis is very poor because of pulmonary metastasis.With neoadjuvant chemotherapy，the therapeutic efficacy of osteosarcoma has been greatly improved since 1970s，five-year disease-free survival rate has been raised from less than 20%to 60%-70%，and limb salvage rate has been increased to more than 80%.The neoadjuvant chemotherapy has been shown to be the most significantly prognostic factor in patients with osteosarcoma.Thus，neoadjuvant chemotherapy evaluation methods are becoming a hot topic.This review summarized the evaluation methods of neoadjvant chemotherapy in recent years.

Osteosarcoma；Neoadjuvant chemotherapy；Evaluation；Necrosis rate；Volume；ADC value

河北医科大学附属第三医院CT室，石家庄 050051

崔建岭，E-mail：jianlingcui@sina.com
*审校者