Rosai-Dorfman病发病机制的研究进展

罗颖君 马寒

·综述·

Rosai-Dorfman病发病机制的研究进展

罗颖君 马寒

Rosai-Dorfman病是一种少见的累及淋巴结的皮肤良性炎症性组织细胞增生症，组织病理以大量胞质丰富的组织细胞增生伴伸入运动，免疫组化染色CD68、S100阳性为特征。该病的起源及机制尚不清楚，目前认为，最可能的机制是巨噬细胞集落刺激因子诱导分化免疫抑制性巨噬细胞、淋巴细胞活化受阻以及大量细胞因子，包括核因子κB、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6及多种细胞趋化因子受体分泌增加。同时人疱疹病毒感染、恶性肿瘤、SLC29A3基因突变可能参与发病。Rosai-Dorfman病的病程通常自限性，当病变广泛或出现系统症状，一般以手术切除、口服糖皮质激素、放疗或化疗进行治疗。

组织细胞增多症，窦；免疫；遗传；病毒；治疗结果

Rosai-Dorfman病（RDD）又称巨淋巴结病性窦组织细胞增生症，属于少见的慢性炎症性疾病，以儿童、青少年多见，偶可见老年人，其典型临床特征包括反复发热、血细胞沉降率增快、白细胞升高、高丙种球蛋白血症及颈部淋巴结无痛性肿大，也可见于纵隔及腹膜后淋巴结。43%患者可累及淋巴结外部位，以皮肤最常见，也有中枢神经系统、鼻咽、乳房、睾丸、肾脏、甲状腺、骨髓及结肠等多器官累及［1-5］。无论病变发生于淋巴结内或结外，其组织病理特征均为大量组织细胞增生，胞质丰富的组织细胞内可见吞噬有大量形态完整的成熟淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、少量红细胞及散在的中性粒细胞，后者称为伸入运动（emperipolesis）或吞噬淋巴细胞作用，是该病普遍存在的特征性现象。其免疫组化染色S100强阳性，巨噬细胞特异性抗原CD14、CD68、Ki-M1P和巨噬细胞活化抗原27E10、髓样相关蛋白8及14等均有中到高表达，CD1a及Lag抗原阴性，提示RDD组织细胞起源于单核巨噬细胞系统，而非传统认为的树突细胞，对淋巴细胞的吞噬作用既是该病的病理特征，也是其发病基础，但该现象并不仅存在于RDD［6］。

作者单位：510630广州，中山大学附属第三医院皮肤科

1 RDD的发病机制

确切病因及发病机制尚未明确，可能与免疫调节紊乱、细胞因子高表达、病毒感染、肿瘤、遗传等面相关。

1.1 免疫调节紊乱：

1.1.1 巨噬细胞免疫抑制：RDD单核细胞内可检测出巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）mRNA高表达，M-CSF可趋化形态相似、体积较小的早期迁移性单核细胞穿透微血管，并在其附近明显聚集，这些细胞可能是RDD组织细胞的前体，M-CSF还可诱导这些前体细胞分化成熟。M-CSF及其受体（M-CSFR）是重要的细胞信号传递分子，M-CSF受体是原癌基因c-fms编码的产物,是Ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受体。M-CSF与M-CSF受体在细胞膜上结合，引起受体酪氨酸激酶自身磷酸化及有关激酶的活化，产生各种胞内蛋白靶位点，活化细胞外调节蛋白激酶及磷脂酰肌醇激酶（PI3K）信号传导通路［7-8］。因此，改变了胞膜离子通道通透性、促进胞内生物大分子的合成等，产生相应生物学效应，包括促进巨噬细胞成熟、增殖，增强其吞噬淋巴细胞作用的功能，分泌大量细胞因子、炎症因子及趋化因子，调节特异性免疫应答。

1.1.2 淋巴细胞免疫抑制：一方面可能是通过M-CSF刺激细胞产生白细胞介素（IL）1抑制因子、转化生长因子（TGF）β及IL-10起作用，另一方面可能是直接导致主要组织相容性复合体Ⅱ合成缺陷，降低其对抗原提呈的能力，从而使Th细胞活化受阻，导致细胞免疫功能紊乱。另外，在RDD增生的组织细胞可见组织蛋白酶D及组织蛋白酶E同时表达，组织蛋白酶D参与巨噬细胞对抗原加工处理的过程，组织蛋白酶E在B淋巴细胞对抗原起免疫反应中起重要作用。

1.1.3 细胞因子分泌增加：RDD病灶组织细胞肿瘤坏死因子（TNF）α、IL-1β及IL-6分泌显著增加，病变组织核因子（NF）-κB的活性增加［9］。当 TNF-α作用于相应受体后，通过NF-κB抑制蛋白α的磷酸化，NF-κB得以活化。活化的NF-κB转位进入细胞核，作用于NF-κB结合增强子元件，影响多种细胞因子、黏附因子、免疫受体和应激反应蛋白基因的转录。同时，这些细胞因子来源于活化的巨噬细胞，提示M-CSF诱导分化形成单核巨噬细胞系统来源的炎症组织细胞。巨噬细胞功能的发挥与其表面的模式识别受体如 Toll样受体（TLR）4、TLR2、补体受体3、甘露糖受体或氯离子、钾离子、钙离子等门控通道等有关。RDD病灶组织细胞中，检测出同时表达细胞趋化因子受体（CCR）6和CCR7，CCR6是由皮肤角质形成细胞或骨髓巨噬细胞、破骨细胞表达的巨噬细胞炎症蛋白3α（MIP-3α/CCL20）的受体，CCR7是次级淋巴器官表达的巨噬细胞炎症蛋白3β（MIP-3β/ELC/CCL19）及二级淋巴组织趋化因子（SLC/CCL21）的受体。CCR6及CCR7的高表达，趋化组织细胞迁移至相应的皮肤、骨髓或淋巴组织上，其迁移模式反映出成熟巨噬细胞系统的活化，也可能是RDD淋巴结、皮肤受累的原因。

1.2 病毒感染：人疱疹病毒（HHV）6型及8型、EB病毒与RDD发病有一定相关性，其中以HHV-6的相关性研究最多。HHV-6在多种良性、交界性或恶性淋巴组织增生性疾病中均有表达，在RDD患者病变组织中，通过免疫组化也检测到HHV-6特征性抗体。HHV6感染具有多种免疫调节作用，可促进骨髓巨噬细胞M-CSF的表达，提示HHV6感染细胞后，可能通过病毒基因诱导受染细胞表达病毒早期抗原，启动自家并置性刺激，影响细胞间信号传递，在某种程度上参与了RDD的发病。

1.3 遗传：Morgan等［10］对RDD患者血液及皮损组织进行SLC29A3基因扩增、测序，阐述并提出SLC29A3基因突变是家族性RDD、费萨尔巴德组织细胞增生症、H综合征等组织细胞增生综合征发病的分子机制之一。定位于10号染色体的SLC29A3基因主要功能是编码核转录因子hENTt3，该核转录因子缺失可使组织细胞、巨噬细胞及单核细胞无法进行内源性核苷酸的合成，使细胞代谢发生改变。Melki等［11］也在类似病例中检测出SLC29A3基因突变，并建议具有SLC29A3基因相关性疾病至少有一个症状且反复发热者，应予以SLC29A3基因检测。对于非家族性、散发RDD的发病是否与SLC29A3基因具有相关性尚不清楚。

1.4 其他：RDD合并恶性肿瘤，以淋巴瘤最为多见，包括霍奇金淋巴瘤（结节性淋巴细胞为主型、混合细胞型或未定类）以及非霍奇金淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞型淋巴瘤等）［12］，也有组织细胞肉瘤、小细胞肺癌、腺样囊性癌、黑素瘤等，提示这两者的发病机制上可能存在某种联系，主要是其获得性免疫调节紊乱有相似原因或者相互影响，可能是恶性肿瘤相关免疫抑制引起RDD，或者是RDD为恶性肿瘤的发生提供免疫抑制的环境。此外，RDD可与自身免疫性贫血、系统性红斑狼疮和幼年良性类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病伴发［13］。

2 RDD的治疗

目前对RDD尚未制定相应治疗指南，治疗方法多样，包括手术、糖皮质激素、放疗及化疗等［14］。若病灶局限，如单一结节性病变区域，外科手术切除是首选治疗［5，15］，尽管手术后有部分病例复发，但大多数病例能获得较长期的疾病缓解期［15］。病变广泛或累及重要脏器或系统，无法行外科手术切除或术后复发的病例，治疗方案大多根据经验或以往的病例报道。糖皮质激素是首选药物，也是目前使用最广泛的，对仅侵犯淋巴结的RDD具有显著疗效，若累及淋巴结外器官，糖皮质激素治疗仅能使小部分患者病情完全缓解，约50%部分缓解，其余需其他治疗，对皮肤型RDD疗效不佳［1］。有报道放射性治疗对皮肤型RDD可以达到完全缓解，并且均未出现复发［16］，可以考虑作为皮肤型RDD的有效治疗手段之一，但放疗不良反应明显，实用性不高。有学者提出化疗，方案包括甲氨蝶呤、6巯基嘌呤、长春新碱及氨茴环霉素等。有报道联合用药临床治疗有效［1，5］。近年来，研究显示，新型抗肿瘤制剂伊马替尼、抗CD20利妥昔单抗、克拉屈滨、氯法拉滨治疗有一定疗效［17-18］，干扰素 α、环磷酰胺、维 A酸类药物、沙利度胺、氨苯砜等也可用于辅助治疗［1］。

3 结语

随着对RDD研究的不断深入，在RDD病因、发病机制及应用现代的治疗方法上取得很大进展。但是由于目前仍缺少对该病的发病机制和病理变化的足够认识，对该病的治疗及预防缺乏足够的策略，给临床治疗带来很大难度。因此，如能深入研究RDD病变发生发展中的免疫紊乱、细胞因子变化及他们之间的相互影响，从其发病机制入手，维持免疫动态平衡，抑制促炎因子，则可为临床传统治疗开辟新的治疗方向。

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Pathogenesis of Rosai-Dorfman disease

Luo Yingjun,Ma Han.Department of Dermatology,Third Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,China

Rosai-Dorfman disease is a rare benign inflammatory cutaneous histiocytosis with the involvement of lymph nodes.It is histopathologically characterized by proliferation and emperipolesis of histiocytes with abundant cytoplasm that stain positive for CD68 and S100.The origin and pathogenesis of Rosai-Dorfman disease are unclear at present,and the most probable pathogeneses are that macrophage colonystimulating factor induces the differentiation of immunosuppressive macrophages,hampers the activation of lymphocytes,and increases the expressions of multiple cytokines,including nuclear factor kappa B,tumor necrosis factor-alpha,interleukin-1β （IL-1β）,IL-6 and various chemokine receptors.In addition,human herpes virus infection,malignant tumors and mutations in the SLC29A3 gene may contribute to the occurrence of Rosai-Dorfman disease.It usually undergoes spontaneous regression.Surgical excision,oral glucocorticoids,radiotherapy and chemotherapy are often used when lesions are extensive or systemic symptoms appear.

Histiocytosis,sinus;Immunity;Heredity;Viruses;Treatment outcome

Ma Han,Email:drmahan@sina.com

广东省中医药局（20151159）

Fund program:Guangdong Province Administration of Traditional Chinese Medicine （20151159）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.014

马寒，Email:drmahan@sina.com

本文主要缩称：RDD：Rosai-Dorfman病，M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子，NF：核因子，TLR：Toll样受体

2015-06-09）