皮肤疣状黄瘤研究进展

张莉 刘彤云

·综述·

皮肤疣状黄瘤研究进展

张莉 刘彤云

疣状黄瘤是一种少见的疣状或菜花状生长的良性增生性疾病，好发于口腔，少数可发生于口腔以外的皮肤，皮损可单发或多发，生长缓慢，且患者常无自觉症状。组织病理为其重要的确诊依据，特点为真皮乳头大量泡沫细胞。其发病机制尚未明确，主要与刺激、创伤、炎症、淋巴水肿及遗传等相关，本病可单独发病，也可合并其他疾病，如盘状红斑狼疮、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、动静脉血管瘤、淋巴水肿、移植物抗宿主反应、先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红皮病及肢体缺陷综合征、营养不良性大疱性表皮松解症、毛细血管渗漏综合征等。

皮肤；黄瘤病；感染；遗传；免疫；病理学

疣状黄瘤（verruciform xanthoma，VX）是一种少见的良性增生性疾病，1971年由Shafer在口腔内发现并首次命名，Santa Cruz首次报道口腔以外的外阴VX，Barr报道了第1例口腔和生殖区以外的腹股沟VX［1］。男女发病约为 1.7∶1 ～ 1∶1，本病表现多样，可呈乳头状、菜花状、息肉状或斑块状，颜色为红色、淡红色、正常肤色或淡黄色，该病80%发生口腔黏膜，20%发生于口腔黏膜以外的皮肤［2］。本病多为单发，也可合并其他疾病。通过检索Pubmed、CNKI和万方数据库，总结发生于皮肤的疣状黄瘤128例。

1 病因与发病机制

迄今为止，VX的病因与发病机制尚不明确。128例患者中，明确提及诱因或合并症患者68例，约占52%。本病发病与以下因素有关。

作者单位：650032昆明医科大学第一附属医院皮肤科

1.1 刺激、创伤与慢性炎症:在128例中，1例寻常性银屑病男性患者在接受光化学治疗后阴囊出现VX，1例鼻部因慢性光损伤导致鼻部继发VX，2例患者因局部行冷冻治疗后出现VX［1］。个别VX继发于包皮环切术后［3］、放射性皮炎、乳房外 Paget病［4］、外伤后溃疡、外阴湿疹［5］、乳腺炎［6］、坏死性筋膜炎皮肤移植术后等，可能是因为某些刺激因素或创伤破坏角质形成细胞，诱导角质形成细胞异常增生或坏死，角质形成细胞的脂膜被破坏，被真皮层内的吞噬细胞吞噬，从而形成泡沫样细胞［7］。角质形成细胞变性坏死后释放趋化因子，吸引中性粒细胞移行到病灶部位，刺激表皮增生，促进VX的形成［8］。

1.2 感染因素：因VX外观与尖锐湿疣极其相似，推测该病可能与人乳头瘤状病毒（HPV）感染相关，虽有少量文献报道在病变的上皮中发现了HPV感染，但很少有文献证实HPV的致病作用［9］。Cumberland等［7］认为，个别文献提到VX病变处发现HPV，可能只是巧合而非致病感染。但Khaskhely等［10］于67岁男患者右阴囊疣状黄瘤中，通过电镜发现了病毒样颗粒，并证实为HPV-6型DNA。有人认为，在皮损中没有发现HPV可能是因为实验方法选择不当或存在新的不可检测的HPV类型［11］。Maldonado-Cid等［12］报道1例口腔VX，首次发现了人类疱疹病毒4型感染。

1.3 遗传因素：VX与先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红皮病及肢体缺陷综合征（CHILD综合征）以及营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）相关［13-14］。CHILD综合征中，VX和单独的VX发病机制不同，CHILD综合征是由于编码胆固醇合成所需3β-羟化类固醇脱氢酶的NHDSL基因突变所致［13］。CHILD综合征中的VX可能与层状颗粒和系统性脂质代谢异常相关，而单独VX的发病可能与局部刺激和反复创伤造成的局部表皮角质形成细胞的退化和局部脂质代谢紊乱有关［15］。CHILD综合征及RDEB属于遗传性疾病，其潜在的遗传因素促进了VX形成，也有人认为，VX是CHILD综合征的一种特殊表现［7］，统计数据显示，青少年（0～19岁）发病者多合并有CHILD综合征、RDEB等遗传性疾病。CHILD综合征患者往往在病变侧出现VX，对侧正常皮肤未见VX皮损，而RDEB患者合并的VX常继发于反复水疱或瘢痕增生。

1.4 免疫因素：发现淋巴水肿引起的皮肤疣状黄瘤5例，其中1例疣状黄瘤合并遗传性淋巴水肿［16］。Lu等［17］认为，局部淋巴水肿是VX的致病因素，是所有发病机制的枢纽。局部淋巴水肿使局部皮肤免疫力降低，可能会增加HPV的感染机会，引起HPV的增长，推动 VX 形成［11］。但 Helm 等［18］通过对 2 例的分析，认为局部淋巴水肿虽然在VX的形成起到重要作用，但并不是所有VX病例共有的特征，VX的改变很有可能是表皮损伤和炎症过程的综合表现。

因移植物抗宿主反应、获得性免疫缺陷病毒感染或因系统性疾病引起全身免疫低下而继发疣状黄瘤患者 9 例［1］。另外，局部盘状红斑狼疮［19］、外阴扁平苔藓及硬化萎缩性苔藓［4］引起的皮肤疣状黄瘤11例，可能与局部皮肤免疫异常相关。

1.5 其他：Fujimoto等［20］报道 2例阴囊部位 VX，认为半乳糖凝集素7的过度表达，使表皮细胞凋亡，三羟基三甲基辅酶A合成酶使表皮细胞脂质失禁可能是VX泡沫细胞形成的原因。

2 临床表现

128例口腔黏膜以外的皮肤VX患者中，男70例（55%），女58例（44%），男女比例约为1.2∶1。发病年龄为≥60岁，约占35%。皮损好发部位主要集中于会阴部77例（60%），其中肛门2例，会阴以外皮肤46例（36%），会阴及其以外皮肤混合性5例（4%，包括口腔-生殖区-皮肤泛发性2例）［21-22］。

皮损多为单发丘疹，可表现为疣状、颗粒状、卵石状、菜花状或乳头状，亦可为疣状斑块或肿块［21］。可呈粉红色、淡黄色或灰白色，大小不一。皮损最小0.2 cm疣状丘疹，最大20 cm疣状斑块或肿块。皮损常呈缓慢生长，且逐渐增大趋势。在某些病例中，VX可模拟鳞状细胞癌的临床表现［15］。某些合并CHILD综合征、RDEB、移植物抗宿主反应以及免疫抑制患者皮疹范围分布较广。患者一般无自觉症状，病程2周至20余年。

皮肤VX常单独存在，也可继发于其他疾病，如盘状红斑狼疮、RDEB、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、表皮痣、光损伤、动静脉血管瘤、淋巴水肿、移植物抗宿主反应、CHILD综合征以及毛细血管渗漏综合征等。会阴部皮肤VX主要与硬化萎缩性苔藓、扁平苔藓、包茎有关，中老年女性外阴部VX多数由硬化性萎缩性苔藓引起，而会阴区以外皮肤的VX一般在CHILD综合征、RDEB以及免疫低下患者中多见。少数患者有血脂异常，其他基本正常。

3 组织病理

本病呈外生性生长，最重要的组织学特点是真皮乳头可见大量的泡沫状组织细胞。表皮显著增生，角化过度和角化不全，在角化不全的角质层内可见中性粒细胞、嗜中性碎片和细菌菌落。有些生殖器的VX在病理上与生殖器汗孔角化症有类似的角化不全柱和鸡眼样板结构［19］。棘层肥厚，但无非典型增生，表皮突向真皮延伸。延伸的表皮突常伴有角质形成细胞坏死和中性粒细胞浸润。真皮血管增生扩张，网状层可有中等密度的淋巴细胞、浆细胞浸润。而Lomas-García 等［6］报道的乳房部位的疣状黄瘤呈囊状增生，作者认为，该模式是因乳房内部有大量乳导管，而不是VX本身的表现。有些阴囊部位的疣状黄瘤组织病理有类似表皮松解性棘皮瘤的表现，即表皮松解性角化过度和表皮颗粒变性［20］。

PAS染色示真皮乳头泡沫细胞胞质有轻度阳性颗粒［23］。苏丹黑B染色：真皮乳头空泡细胞内富含脂质［19］，且表皮基底层内及表皮内的中性粒细胞中可见阳性颗粒。猩红R染色示，真表皮交界的间充质内有丰富的橘红色脂质阳性颗粒。在统计的病例中，多数免疫组化示，真皮乳头病变中的泡沫细胞可表达CD68，部分病例中，胞质中脂质较少的泡沫细胞可有FⅧa表达，真皮泡沫细胞和疣状表皮细胞中脂肪组织分化相关蛋白抗体、半乳糖凝集素7、细胞角蛋白 AE1/AE3、HMGCS1 均阳性［20］。乳房部位 VX中上皮细胞胞质p16阳性可能因为是乳导管的正常表达，而不是HPV感染引起的［6］。电镜检查示，真皮内的泡沫样细胞为吞噬脂滴的吞噬细胞，并可以在表皮见到变性的上皮细胞，真皮组织细胞超微结构示，细胞中有丰富脂质小滴、溶酶体及髓磷脂体。

4 诊断与鉴别诊断

VX根据好发部位、皮疹特征以及病理学表现可以确诊。但其外观上与尖锐湿疣、扁平湿疣、寻常疣类似，组织病理学与黄瘤相近，部分还可与疣状癌、鳞状细胞癌混淆。以上误诊疾病中，除了黄瘤，其他疾病组织病理中无泡沫样组织细胞。而黄瘤的泡沫细胞主要位于真皮的中层，并与血脂代谢相关。Ohnishi等［24］认为，VX的确诊并不一定需要组织病理，可以通过皮肤镜来诊断，VX在皮肤镜下可见黄色的突起和碎片，并且认为这些黄色的突起就相当于组织病理中的脂质泡沫细胞。

5 治疗与预后

关于VX的治疗，传统的治疗方法有冷冻治疗、局部药物去除、手术切除、电灼或激光治疗。Joo等［25］用剔除组织与CO2激光联合疗法治愈了1例阴囊VX，剔除浅表病变组织，再用CO2激光去掉真皮深部组织。因VX可能与皮肤创伤及慢性炎症有关，有些学者认为，应该避免进行不必要的激进性手术以免刺激 VX［7］。Guo 等［26］报道了 1 例局部外用5%咪喹莫特乳膏治疗VX，取得了较好的疗效，患者用药4周后皮损明显缩小，4个月后基本消退，停药9个月后无明显不良反应，组织病理显示泡沫细胞基本消失。

一般疣状黄瘤的预后较好，术后复发者极少，但也有少数患者皮损发展为鳞状细胞癌［27-28］，应予以警惕。

6 结语

VX是一种良性增生性的少见疾病，口腔以外皮肤部位尤为少见，临床为疣状、菜花状、颗粒状、卵石状或乳头状丘疹或斑块，单发或多发，皮疹可逐渐增大，患者常无自觉症状，该病可单独发生，也可合并其他疾病，真皮乳头层大量泡沫细胞为组织病理的诊断依据。VX的发病可能与刺激、炎症、创伤、感染、免疫及遗传等有关，但泡沫细胞的形成以及其发病机制尚未明确。

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Cutaneous verruciform xanthoma

Zhang Li,Liu Tongyun.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China

Verruciform xanthoma is an uncommon verruciform or cauliflower-like benign hyperplastic disease that occurs most frequently in the oral cavity and sometimes outside it.The lesions of verruciform xanthomacan be solitary or multiple,and grow slowly with no subjective symptoms.Histopathological manifestations are important evidence for final diagnosis,and are characterized by the presence of a large number of foam cells in the dermal papilla.The pathogenesis of verruciform xanthoma is still unclear,and is mainly associated with stimulation,trauma,inflammation,lymphedema,heredity,and so on.Verruciform xanthoma can occur alone or together with other diseases,such as discoid lupus erythematosus,lichen planus,lichen sclerosus et atrophicus,arteriovenous hemangioma,lymphedema,graft-versus-host disease,congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects,dystrophic epidermolysis bullosa,capillary leak syndrome,etc.

Skin;Xanthomatosis;Infection;Heredity;Immunity;Pathology

Liu Tongyun,Email:tongyun91@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.013

刘彤云，Email:tongyun91@126.com

本文主要缩写：VX：疣状黄瘤，HPV：人乳头瘤状病毒，CHILD综合征：先天性偏侧发育不良伴鱼鳞病样红皮病及肢体缺陷综合征，RDEB：营养不良性大疱性表皮松解症

2015-06-25）