慢性自身免疫性荨麻疹研究进展

吕纯鹏 康尔恂

·综述·

慢性自身免疫性荨麻疹研究进展

吕纯鹏 康尔恂

慢性自身免疫性荨麻疹发病以自身免疫反应为基础。这类有自身抗体参与的慢性自身免疫性荨麻疹在预后和治疗上均有其特殊性，常规的抗组胺药物治疗很难奏效。研究发现，慢性自身免疫性荨麻疹的发病原因与抗IgE及其受体的自身抗体、自身免疫性甲状腺疾病以及幽门螺杆菌感染、遗传因素、精神因素等诸多因素有关。慢性自身免疫性荨麻疹患者体内B淋巴细胞刺激因子水平增高，刺激产生抗IgE的高亲和力受体抗体和抗IgE抗体，与肥大细胞结合后诱发自身免疫性荨麻疹。

荨麻疹；诊断；治疗应用；幽门螺杆菌；自身抗体；慢性自身免疫性荨麻疹

慢性荨麻疹表现为反复发作风团，瘙痒，病程持续≥6周。对那些无明确病因者，称为慢性特发性荨麻疹（CIU）。其中有的患者病程较长，迁延难愈，反复发作，虽然不威胁生命，但对患者的工作和生活带来烦恼和影响。常规抗组胺药物治疗只能暂时缓解症状，很难在根本上解决问题。部分CIU患者血清中存在着抗高亲和力IgE受体自身抗体、抗IgE自身抗体及抗甲状腺抗体等，发病以自身免疫反应为基础，因此称作慢性自身免疫性荨麻疹（AU）。慢性AU因其自身免疫反应发病机制，在预后和治疗上的特殊性，正在从CIU中分离出来。常规的抗组胺药物治疗慢性AU有效，但停药就复发，是皮肤科难治性疾病之一。

1 慢性AU的发病机制

1.1 免疫因素：近年来，研究表明，约1/3的CIU患者血清中存在抗IgE的高亲和力受体 （FcεRI）自身抗体或抗IgE自身抗体，可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的受体结合，通过诱导组胺释放而导致荨麻疹。抗幽门螺杆菌（Hp）抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性CIU患者中抗FcεRI抗体阳性率也高，说明Hp抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性的CIU患者可能是主要通过抗 FcεRI抗体致病［1］。

作者单位：266071青岛大学（吕纯鹏现在海阳市中医医院皮肤科，265100）；青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院皮肤科（康尔恂）

甲状腺自身抗体：主要包括抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体。CIU患者甲状腺自身抗体阳性率显著高于健康人群，可能与抗FcεRI自身抗体存在共同的抗原决定簇。Magen和Mishal［2］报道，伴有CIU的自身免疫性甲状腺疾病在治疗甲状腺症状时，对CIU无改善作用。

抗Hp抗体：Hp可引起胃炎、胃溃疡等，部分感染Hp的患者体内可检测到抗Hp抗体。研究认为，Hp感染与慢性荨麻疹相关，部分Hp感染的慢性荨麻疹患者经抗Hp治疗后，症状可改善或完全缓解，提出实验室检测是否存在Hp感染，对于治疗慢性荨麻疹有指导作用［3-5］。但研究也表明，抗Hp治疗并不是对所有Hp感染的慢性荨麻疹患者有效［6-7］。

嗜碱性粒细胞：在合并血管性水肿以及皮损较重的慢性荨麻疹患者的外周血中，嗜碱性粒细胞的数量明显下降。AU中，嗜碱性粒细胞数量的减少与血清诱导组织胺释放活性的增加，导致皮肤风团密切相关，并且伴有血细胞（包括嗜碱性粒细胞）组织胺水平的相应下降。

淋巴细胞：B淋巴细胞刺激因子属于肿瘤坏死因子超家族成员，能够特异性地刺激B淋巴细胞增殖和分化，并在不需要抗原刺激的条件下产生抗体［8］。Kessel等［9］的研究表明，B 淋巴细胞刺激因子与慢性荨麻疹的严重程度有关。B淋巴细胞刺激因子能够刺激CIU患者B淋巴细胞产生抗FcεRI抗体和抗IgE抗体［10］。这种自身免疫应答产生何种自身免疫病，取决于患者体内存在何种针对自身物质的 B 细胞克隆［11］。

补体：慢性AU患者血清具有诱发肥大细胞释放组胺的功能，这种功能依赖补体参与。AU患者血清诱发的嗜碱性粒细胞释放组胺在很大程度上也依赖于补体的存在。大多数嗜碱性粒细胞是由自身抗体通过FcεRI激活，自身抗体IgG只有在补体系统协同下，才能发挥组胺释放作用，而在缺乏C2或C5时则不能发挥组胺释放的作用，提示IgG可能通过先活化补体再与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面上的IgE受体FcεRI交链，从而加强或诱发释放组胺。就结合补体而言，IgG1或IgG3较为有效，而IgG2、IgG4较为次要。

1.2 凝血因素:Asero等［12］发现，凝血机制在自身免疫性荨麻疹的发病中起重要作用，凝血酶素丝氨酸酶能够诱导水肿，增加血管的通透性，导致产生过敏毒素C5a、C5a可加强组胺的释放，从而加重疾病，这种机制亦可在大多数CU患者中发现。然而其与抗IgE自身抗体或抗FcεRI功能性自身抗体之间的关系尚待进一步研究。

1.3 精神因素：某些神经精神因素，如紧张、焦虑、抑郁等会诱发或加重慢性AU，但机制尚不明确。血管活性肽作为一种神经肽，反映了机体的神经状态，是神经系统和免疫系统之间相互作用的一种信号分子。精神紧张、焦虑时体内P物质以及内啡肽、脑啡肽等神经肽类物质高于正常生理浓度，可引起皮肤肥大细胞释放组胺。

2 慢性AU的临床特征和诊断

慢性AU的临床表现为反复发作的风团，仅从临床特征很难区分慢性AU与慢性荨麻疹，慢性AU病情相对较轻，治疗更加困难，系统症状较少见，但伴发其他自身免疫性疾病，如甲状腺疾病、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、恶性贫血等的比例也明显高于其他慢性荨麻疹患者。

尽管目前可以用肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放功能的测定诊断慢性AU，但仅有少数研究中心有能力进行这些检测。实际上，自身免疫性荨麻疹早期诊断有赖于临床表现。

2.1 组胺释放试验：是一种在体外进行的功能性实验，取健康人外周血，用葡聚糖泛影葡胺沉淀法分离白细胞。收集富含嗜碱性粒细胞的白细胞层，平衡盐缓冲液洗细胞2次，用含2 mmol/LMgCl2和2 mmol/L CaCl2的缓冲盐溶液冲洗细胞。取50 μl待检血清与同体积白细胞悬液37℃孵育40 min。在4℃条件下，测定血清中的组胺含量，等量的白细胞悬液煮沸后，测定总嗜碱粒细胞组胺含量。组胺释放以加入刺激因子引起的组胺释放，占嗜碱性粒细胞所含有组胺总量的百分比来表示。此实验可以明确患者血清中组胺释放活性的有无，但不能鉴定该种活性的引起是何种抗体。由于该实验很难标准化，从不同供体获得的嗜碱性粒细胞对免疫刺激的反应性常常不同，且操作繁琐，需要新鲜健康人外周血嗜碱性粒细胞，因此，一般不作为常规检查［13］。

2.2 自身抗体检测：应用ELISA或免疫印迹法检测患者血清中抗FcεRIα或抗IgE，以及器官特异性自身抗体，如甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺受体抗体、抗胃壁细胞抗体、抗平滑肌抗体等。

2.3 自身血清学试验：无菌条件下抽取患者静脉血，离心后注射于前臂屈侧皮下，生理氯化钠溶液作为阴性对照，如果注射自体血清的皮丘直径大于阴性对照1.5 mm则判为阳性。尽管自身血清学试验并不是诊断AU的特异性试验，但仍是检测慢性荨麻疹患者血清中内源性血管活化因子的最好方法。

3 慢性AU的治疗

3.1 一般治疗：包括避免可能加重病情的物理与化学因素，如过热、压力刺激、药物、饮酒以及辛辣腥膻等食物性过敏原。

3.2 药物治疗：根据病情药物治疗包括连续的3个阶段：开始使用一线治疗药物（抗组织胺药物），特殊情况下可使用二线药物（包括短期口服糖皮质激素），对于抗组胺药物治疗失败者，可使用小剂量糖皮质激素，如泼尼松10～25 mg/d，并逐渐减量。糖皮质激素的不良反应限制了其长期应用，且大剂量糖皮质激素治疗该病的疗效并不明显。对于疗效不佳的严重患者可以给予免疫抑制剂及生物制剂的三线治疗（包括转移因子、胸腺肽等）。

3.3 免疫疗法：有研究认为，血浆置换对AU有效，但单用血浆置换不能防止自身抗体的再次产生。

环孢素可以下调Th1细胞的活性及T细胞依赖的抗体生成并抑制抗IgE抗体介导肥大细胞和嗜碱性粒细胞的组胺释放。小剂量环孢素对AU有效且比较安全。静脉注射免疫球蛋白可以阻断网状内皮细胞的IgG受体的Fc段，减少抗FcεRIα自身抗体所致的组胺释放，调节抗独特型网络系统或者直接抑制T/B细胞的功能，从而减轻AU患者症状，且无严重的不良反应，治疗后自身血清学试验反应亦减轻。

Kaplan 等［14］报道使用奥马珠单抗（omalizumab）和利妥昔单抗治疗顽固性AU后能够下调FcεRI的表达，并减少自身抗体的产生，可有效的治疗AU。研究表明，人源基因克隆的抗IgE抗体、抗TNF-α抗体和抗IL-5抗体有望用来治疗AU。

4 结语

临床上以自身免疫反应为基础的慢性AU已逐渐被认识，慢性AU的发病原因与抗IgE及其受体的自身抗体、自身免疫性甲状腺疾病以及Hp感染、遗传因素、精神因素等诸多因素有关。其中关于抗IgE及其受体的自身抗体与抗甲状腺抗体的发现，引起了人们较为广泛的关注。目前尚待进一步研究证实慢性AU患者是否存在表达抗FcεRI抗体或抗IgE抗体基因的B淋巴细胞克隆，该B淋巴细胞克隆在B淋巴细胞刺激因子刺激作用下活化，产生抗FcεRI抗体或抗IgE抗体。

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Chronic autoimmune urticaria

Lyu Chunpeng*,Kang Erxun.*Qingdao University,Qingdao 266071,China

The occurrence of chronic autoimmune urticaria （CAU） is based on autoimmune responses.CAU with the involvement of autoantibodies shows distinctive prognosis and treatment,and routine antihistamine treatment hardly works.Studies have found that the etiology of CAU is associated with autoantibodies against IgEs and their receptors,autoimmune thyroid diseases,Helicobacter pyloriinfection,genetic factors,mental factors,etc.In addition,the level of B cell-stimulating factor is elevated in patients with CAU,and it can stimulate the production of antibodies against IgEs and their high-affinity receptors（anti-FcεRI）,which then bind to mast cells and finally result in the occurrence of urticaria

Urticaria;Diagnosis;Therapeutic uses;Helicobacter pylori;Autoantibodies;Chronic autoimmune urticaria

Kang Erxun,Email:Kangerxun2000@163.com

山东省科技发展计划（2011GSF11819）

Fund program:Shandong Province Science and Technology Development Program （2011GSF11819）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.010

康尔恂，Email:Kangerxun2000@163.com

2015-06-18）