药物激发试验在药物超敏反应诊断中的应用

孙晨 王华

·综述·

药物激发试验在药物超敏反应诊断中的应用

孙晨 王华

药物激发试验是确诊和除外药物过敏诊断的金标准，也是提供可替代药物安全有效的方法。国际上药物激发试验的操作方法尚未统一，目前的共识认为，在常规单日口服激发的基础上，使用长时程连续激发可以提高诊断的阳性率。药物激发试验的阴性预测值高达90%以上，其安全性也很高，即使是儿童的长时程连续激发，阳性反应几乎均为出疹或荨麻疹/血管性水肿，反应轻、易控制。诸多关于其诊断价值、安全性和患者接受度的研究结果提示可以进一步开展研究，以期获得更安全和准确的操作方法。

药用制剂；超敏反应；诊断；方法；药物激发试验

药物超敏反应是指由变态反应机制介导的药物不良反应。依据发病潜伏期分类：将用药1 h内发生的称为速发型药物超敏反应，是IgE介导的Ⅰ型变态反应；用药1 h后（通常数天甚至数周）发生的称为非速发型药物超敏反应，主要是T淋巴细胞介导的Ⅳ型变态反应。药物超敏反应的临床诊断存在两个问题，真正药物过敏者由于合并用药多而无法明确致敏药物使得极易复发；可疑药物过敏者由于被贴上终身药物过敏的标签，限制了临床用药选择而增加治疗成本，而大部分此类患者并非真正对药物过敏。就常用的β内酰胺类抗生素而言，真正过敏者占可疑药物过敏者的10%以下［1］。对于药物超敏反应患者，确诊和除外药物过敏的诊断尤为重要。

作者单位：400014，重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室

药物超敏反应的完整诊断方案呈阶梯性，首先病史回顾，然后进行皮肤试验和体外实验，最后是药物激发试验（DPT）。DPT是指药物超敏反应的患者在医护人员的密切监护下，再次接触可疑致敏药物、结构/药理作用相似的药物或替代药物，其不仅是确诊和除外药物过敏的金标准，也是提供可替代药物的安全有效的方法。基于病史提供的可靠信息有限，皮肤试验的阳性率较低，而体外实验的诊断价值尚未完全证实，因此，所有的阴性结果仍需DPT验证。

1 操作方法

2003年，欧洲药物过敏网的DPT指南［2］提出，DPT的用药途径通常为口服，诊断速发反应的起始激发剂量在治疗剂量的1/10 000～1/10之间，间隔至少30 min后逐渐递增剂量；非速发反应的起始激发剂量为＜治疗剂量的1/100，3～7 d后（依据原反应潜伏期）逐渐递增剂量。试验剂量均需达单次治疗量，理想是达单日治疗量。DPT阳性结果的判读标准是激发出最初反应的客观体征即为阳性反应，需终止DPT。

该DPT指南发布十余年来，国外学者对其操作方法展开了诸多研究，尤其是β内酰胺类抗生素所致的药物超敏反应的研究。研究发现，为期3 d的口服激发是有效的方案，包括首日医院内激发和后续2 d的家中自行激发，但首日激发方案尚有争议。Caubet等［3］对可疑β内酰胺类抗生素致敏的儿童行DPT，其方法为若皮肤试验阴性给150%治疗剂量一次口服给药，若皮肤试验阳性先给50%治疗剂量，30 min后给余下100%治疗剂量。若上述方案均阴性，则在家连续口服2 d治疗剂量的药物，总阳性率为6.8%。Zambonino等［4］对前期试验（皮肤试验和体外IgE检测）阴性的可疑β内酰胺类抗生素敏感的儿童行DPT，其方法为1/4、1/4、1/2的治疗剂量药物，每隔30～90 min口服给药，若上述方案阴性，则在家连续口服2 d治疗剂量的药物。结果DPT阳性率在7.2%～7.9%之间，73%阳性反应是在后续2 d的激发过程中出现的。

有学者认为，使用更长时程连续的单日治疗剂量药物可以提高DPT阳性率［5］。Borch和Bindlev-Jensen［6］对前期诊断试验（皮肤试验、体外IgE检测、单日口服DPT）均阴性的可疑青霉素类药物诱发的非速发型反应患者进行10 d的DPT，其阳性率为50%，反应出现的平均时间为第6天。同一研究小组对前期诊断试验（皮肤试验、体外IgE检测、单日静脉DPT、单日口服DPT）均阴性的可疑青霉素类致敏的患者行7 d的口服DPT，在后续7 d的激发中，观察到 57%的 DPT 阳性结果［7］。Mori等［8］对可疑阿莫西林致敏的儿童行阶梯性诊断试验，其中包括单日DPT和后续7 d的DPT，总阳性率为9.6%，其中26.6%的阳性患者在第5天出现反应。若后续激发时间缩短至2 d，则其阳性率降至7.3%。

也有学者认为，在常规DPT后，重复给予青霉素可能会因为体内储存的组胺消耗而减低敏感性而出现长时程连续DPT的假阴性结果［6］。

2 诊断价值

DPT用于诊断β内酰胺类抗生素所致的药物超敏反应，即使是长时程连续足剂量药物激发试验方案，其阳性率仍不足 10%［2-3，8］。另外，DPT 虽然是确诊和除外药物过敏诊断的金标准，但其阴性预测率为也并非100%。研究发现，单次DPT的阴性预测值为94.1%［9］，后续5 d长时程连续DPT的阴性预测值为 93.3%［10］，阴性预测率相似。

不同种类药物的DPT阴性预测值为85%～96%［11］。β内酰胺类抗生素的DPT阴性预测值94%～98%，非甾体类抗炎药＞96%，造影剂91%～96%［5］。非甾体类抗炎药可疑过敏的患者，在DPT结果阴性后再次接触该类药物，再致敏率为3.1%［12］；β内酰胺类抗生素可疑过敏患者由DPT阴性结果除外诊断后，儿童和成人的再致敏率分别为7.5%和7.6%［9，13］。有报道非甾体类抗炎药和β内酰胺类抗生素的再致敏率分别为5%和16.6%［10］。

研究发现，56%的速发型反应和68.4%～96.2%的非速发型反应是经DPT证实［4，13］。尤其对于轻型非速发型反应而言，DPT是确诊和除外药物过敏更有效的手段，但是否省略皮肤试验而直接应用DPT尚待进一步研究［14］。

3 安全性

限制DPT广泛应用的主要原因是其诱发严重药物超敏反应的风险。欧洲药物过敏网指南提出，DPT禁用于重型药疹，轻型药疹患者行DPT前需评估风险-效益并签署知情同意书，激发过程中需要医护人员和急救设施的实时密切监护［2］。因DPT的用药途径为口服，吸收速度较静脉相对慢，激发过程中药物剂量也缓慢增加，且在医护人员和患者的共同监控下进行，发生反应可及时干预，实则DPT是较安全的。学者推荐轻至中度非速发药物超敏反应的患儿首日激发应在医院进行，后续长时程连续DPT可以在家中进行［13］。尽管各研究中心DPT操作方法不同，但均报道了较高的安全性。即使是患儿的长时程连续DPT，阳性反应几乎均为出疹或荨麻疹/血管性水肿，患者在家自行口服抗组胺药和（或）激素类药物均可好转［3-4，6-7］。

有学者认为，在重型反应中，如果使用该药物治疗的收益高于潜在反应的风险可以试行DPT［15］。Ponvert等［16］认为，儿童的血清病样反应、多形红斑、Stevens-Johnson综合征主要与病毒感染有关，在皮肤试验阴性的情况下，为除外β内酰胺类抗生素过敏，DPT或许有必要。但是该观点尚待证实。

4 局限性

临床应用中，DPT也存在局限性。除DPT可能诱发严重的药物不良反应外，其判读结果时也面临着假阳性和假阴性结果的解读问题。阴性不能认定对该药物绝对耐受，阳性也不能确定对该药物终身过敏。假阳性结果可能原因包括主观症状或先前疾病的加重等。Kao等［17］研究发现，16%患者在DPT过程中出现假阳性的主观症状，主要发生在女性患者、药物过敏＞10次以及初始反应即伴随主观症状者。为排除主观症状的干扰，安慰剂双盲对照的DPT结果更具说服力。假阴性结果可能原因包括激发剂量或疗程不够，共刺激因素如合并用药、病毒感染等缺乏，暴露和观察时间不足以及减敏作用等。

欧洲多中心研究发现，只有32.3%～52%的DPT 试验阴性的患者会再次使用该药物［9-10，18］，其原因之一是医生或患者担心阴性结果仍有药物超敏反应复发的风险。实际上DPT阴性预测值多达90%以上，提示患者和医生应当信任DPT的结果。

5 结语

我国药物超敏反应的临床诊断主要依靠病史和少数实验室检查，会不可避免地造成漏判和误判。国外诸多研究发现，DPT是确诊和除外药物超敏反应的安全、准确的方法。可疑药物过敏的患者实则大多可耐受该药物，且激发出的阳性反应也几乎均为出疹或荨麻疹/血管性水肿，反应轻易控制。DPT的阴性预测值高达90%以上，长时程连续的DPT也可提高诊断阳性率，但更安全和准确的操作方法，尚待更多研究证实。

［1］ Romano A,Caubet JC.Antibiotic allergies in children and adults:from clinical symptoms to skin testing diagnosis ［J］.J Allergy Clin Immunol Pract,2014,2 （1）:3-12.DOI:10.1016/j.jaip.2013.11.006.

［2］ Aberer W,Bircher A,Romano A,et al.Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions:general considerations［J］.Allergy,2003,58（9）:854-863.

［3］ Caubet JC,Kaiser L,Lemaître B,et al.The role of penicillin in benign skin rashes in childhood:a prospective study based on drug rechallenge ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,127 （1）:218-222.DOI:10.1016/j.jaci.2010.08.025.

［4］ Zambonino MA,Corzo JL,Muñoz C,et al.Diagnostic evaluation of hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in a large population of children ［J］.Pediatr Allergy Immunol,2014,25（1）:80-87.DOI:10.1111/pai.12155.

［5］ Chiriac AM,Demoly P.Drug provocation tests:up-date and novel approaches ［J］.Allergy Asthma Clin Immunol,2013,9 （1）:12.DOI:10.1186/1710-1492-9-12.

［6］ Borch JE,Bindslev-Jensen C.Full-course drug challenge test in the diagnosis of delayed allergic reactions to penicillin ［J］.Int Arch Allergy Immunol,2011,155 （3）:271-274.DOI:10.1159/000320384.

［7］ Hjortlund J,Mortz CG,Skov PS,et al.One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of penicillin allergy ［J］.Acta Derm Venereol,2012,92（3）:307-312.DOI:10.2340/00015555-1254.

［8］ Mori F,Cianferoni A,Barni S,et al.Amoxicillin allergy in children:five-day drug provocation test in the diagnosis of nonimmediate reactions［J］.J Allergy Clin Immunol Pract,2015,3（3）:375-380.e1.DOI:10.1016/j.jaip.2014.11.001.

［9］ Demoly P,Romano A,Botelho C,et al.Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams ［J］.Allergy,2010,65（3）:327-332.DOI:10.1111/j.1398-9995.2009.02228.x.

［10］ Misirlioglu ED,Toyran M,Capanoglu M,et al.Negative predictive value of drug provocation tests in children［J］.Pediatr Allergy Immunol,2014,25 （7）:685-690.DOI:10.1111/pai.12286.

［11］ Waton J,Pouget-Jasson C,Loos-Ayav C,et al.Drug re-challenges in cutaneous adverse drug reactions: information and effectiveness in the long-term management ofpatients ［J］.Allergy,2011,66（7）:941-947.DOI:10.1111/j.1398-9995.2011.02554.x.

［12］ Defrance C,Bousquet PJ,Demoly P.Evaluating the negative predictive value of provocation tests with nonsteroidal antiinflammatory drugs［J］.Allergy,2011,66（11）:1410-1414.DOI:10.1111/j.1398-9995.2011.02671.x.

［13］ Ponvert C,Weilenmann C,Wassenberg J,et al.Allergy to betalactam antibiotics in children:a prospective follow-up study in retreated children after negative responses in skin and challenge tests［J］.Allergy,2007,62（1）:42-46.DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01246.x.

［14］ Solensky R,Khan DA.Evaluation of antibiotic allergy:the role of skin tests and drug challenges ［J］.Curr Allergy Asthma Rep,2014,14（9）:459.DOI:10.1007/s11882-014-0459-z.

［15］ Joint Task Force on Practice Parameters,American Academy of Allergy,Asthma and Immunology,et al.Drug allergy:an updated practice parameter［J］.Ann Allergy Asthma Immunol,2010,105（4）:259-273.DOI:10.1016/j.anai.2010.08.002.

［16］ Ponvert C,Perrin Y,Bados-Albiero A,et al.Allergy to betalactam antibiotics in children:results of a 20-year study based on clinical history,skin and challenge tests ［J］.Pediatr Allergy Immunol,2011,22 （4）:411-418.DOI:10.1111/j.1399-3038.2011.01169.x.

［17］ Kao L,Rajan J,Roy L,et al.Adverse reactions during drug challenges:a single US institution′s experience ［J］.Ann Allergy Asthma Immunol,2013,110 （2）:86-91.e1.DOI:10.1016/j.anai.2012.11.007.

［18］ Picard M,Paradis L,Nguyen M,et al.Outpatient penicillin use after negative skin testing and drug challenge in a pediatric population ［J］.Allergy Asthma Proc,2012,33 （2）:160-164.DOI:10.2500/aap.2012.33.3510.

Drug provocation tests in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions

Sun Chen,Wang Hua.Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University;Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,Chongqing 400014,China

Drug provocation tests （DPTs） are considered to be not only a gold standard for the diagnosis and exclusion of drug hypersensitivity,but also a safe and efficient approach to seeking alternative medicines.The operation procedures for DPTs have not yet been internationally unified.At present,consensus has been reached that prolonged successive provocation in addition to routine daily oral provocation can improve the positive rate of DPTs.DPTs have a high negative predictive value of more than 90%,and are fairly safe.Almost all positive reactions to DPTs,even long-term DPTs in children,manifest as skin eruptions or urticaria/angioedema,which are mild and easily controlled.Many studies on the diagnostic value,safety and acceptance of SPTs among patients indicate that further researches are required to develop safer and more accurate operation procedures.

Pharmaceutical preparations;Hypersensitivity;Diagnosis;Methods;Drug provocation tests

Wang Hua,Email:huawang63@hotmail.com

重庆市医学科研计划项目（渝卫科教2012-1-052）

Fund program:Key Project of Medical Scientific Research of Chongqing Municipal Health Bureau（Chongqing Health Science and Education 2012-1-052）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.009

王华，Email:huawang63@hotmail.com

2015-08-27）