2型糖尿病相关炎性细胞因子基因多态性研究进展

郑铁骑，邢翔飞

(三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000)

2型糖尿病相关炎性细胞因子基因多态性研究进展

郑铁骑，邢翔飞

(三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000)

炎症反应的发生和各类炎性细胞因子表达水平的不同，是影响糖尿病及其并发症的发生发展的重要因素，各类炎性细胞因子的体内表达又受到基因水平的调控。本文就与2型糖尿病(T2DM)发病相关性较强的5种炎性细胞因子基因多态性(SNP)的研究文献进行综述，探讨炎性细胞因子的表达及其基因多态性与T2DM的联系，为T2DM的预防、诊断和治疗提供新的思路。

2型糖尿病；炎性细胞因子；基因多态性

2型糖尿病(T2DM)主要病理改变为胰岛素抵抗和胰岛β细胞进行性衰竭，以高血糖为主要表现特征。T2DM患者大多存在着不同程度的免疫功能紊乱，体内常伴有多种炎性细胞因子浓度的改变，T2DM发生前免疫系统被活化，炎症标志物能预测T2DM的发生。Cruz等[1]证实通降低体内相关炎性细胞因子的血清浓度，可改善T2DM患者糖代谢的异常。基因多态性在基因水平调控炎性细胞因子的表达，导致体内各类炎性细胞因子的表达发生差异。结合炎性细胞因子抗炎或促进炎症反应的生物学活性，这种与基因多态性相关联的血浆蛋白水平差异与炎症反应相关联，进而影响T2DM及其并发症的发生发展。

1 白细胞介素-1(IL-1)

1.1 IL-1与T2DM的发病机制的研究 IL-1家族包括两个促炎细胞因子(IL-1β和IL-α)和天然的抗炎剂IL-1受体拮抗剂IL-1Rα，在炎症应激反应的调控中发挥着重要作用。IL-1β在糖尿病的炎症反应中存在高表达，是导致糖尿病患者β细胞凋亡的关键细胞因子。IL-1β在多途径对β细胞产生毒性作用，可通过核转录因子κB(NF-κB)、Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞因子信号释放抑制物3(SOCS-3)等多个途径介导β细胞的凋亡或导致其功能受损[2]。IL-1Rα能使β细胞的分泌功能得到改善已在多项研究中被证明，表明降低IL-1β的表达有利于预防和治疗T2DM。

1.2 1L-1β基因多态性与T2DM的研究 IL-1β基因组位于2号染色体，有7个外显子和6个内含子，研究证实位于转录起始端的-511 bp、-31 bp、+3 945 bp 3个位点存在基因多态性，都是碱基C-T突变。曹勇等[3]研究发现IL-1β基因启动子区-511C/T位点多态性中CC基因型可能增加糖尿病的发病风险。Juan等[4]研究IL-1β基因与糖尿病肾病的关系发现IL-1β+3945基因多态性与糖尿病肾病无关，而IL-1β-511和IL-1Rα位点基因多态性与糖尿病肾病(DN)具有相关性。纪红梅等[5]研究发现IL-1β基因rs1143627-C/T基因多态性可能与糖尿病视网膜病变(DR)发病相关，携有T等位基因者发生DR的可能性增加。IL-1β的基因多态性的研究中发现不同的基因型的表达与各类并发症的发生具有相关性。

2 白细胞介素-6(IL-6)

2.1 IL-6与T2DM的发病机制的研究 IL-6在免疫调节和炎症反应中起着关键作用，被认为是糖尿病发病的独立危险因素，在T2DM患者体内IL-6血清浓度随糖耐量受损程度增加及并发症的出现而升高。IL-6可降低胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，导致IR的发生。IL-6下调细胞表面葡萄糖转运体-4(GLUT-4)的表达和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)基因转录，促使胰岛素刺激的葡萄糖转运能力显著下降而导致T2DM的发生。

2.2 IL-6基因多态性与T2DM的研究 目前研究发现IL-6启动子区中4种单倍体基因型(-597G/ A、-572G/C、-634C/G、-174G/C)都参与调控IL-6在体内的表达。IL-6基因多态性与T2DM相关性的Meta分析中发现亚裔人群中携带基因-572G等位基因者是非携带者的1.25倍，携带突变-174C等位基因者发生T2DM的风险是非携带者0.92倍[6]。IL-6启动子区-174G/C基因多态性与胰岛素抵抗有密切联系，可使胰岛素的敏感性产生变化，其携带C等位基因患者血糖平均值较低[7]。在-572G/C位点的研究中发现C/G基因型是C/C基因型的发生糖尿病的风险2.78倍[8]。在IL-6的SNP的研究中，可发现不同的等位基因对T2DM及其并发症的发病风险的影响存在差异，可为临床确立易感基因人群提供依据。

3 白细胞介素-10(IL-10)

3.1 IL-10与T2DM的发病机制的研究 IL-10参与机体的慢性炎性反应，表现为抑制免疫的作用，具有多方面的抗炎效应，能在转录水平上抑制IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种炎性细胞因子的生成。IL-10血清水平的降低会减少其对T2DM发病的保护作用并加速IR的发生，IL-10可能是通过免疫调解使失衡的免疫过程发生转化，产生保护胰岛β细胞的作用[9]。

3.2 IL-10基因多态性与T2DM的研究 IL-10基因启动子区发现多个SNP位点相互影响IL-10的基因表达，目前研究表明-1082G/A、-819C/T和-592C/A位点的SNP与IL-10基因的转录活性以及血浆中IL-10的水平相关。IL-10的-1082G/A基因负责下调体内的免疫反应，与成人隐匿性自身免疫糖尿病的发病相关[10]。王江东[9]分析出IL-10的-592位点2型糖尿病组和正常对照组等位基因频率：A分别为43.3%和33.8%，C分别为56.7%和66.2%，差异有统计学意义，T2DM患者血清IL-10水平显著低于健康者，表明IL-10能对T2DM的发病具有抑制作用。IL-10的-592C/A位点基因多态性对2型糖尿病患者DN的发病及预防具有重要作用，是T2DM患者发生DN的一个重要指标[11]。IL-10的基因多态性的研究表明在基因水平上调控IL-10的体内表达，使其表达增强，可降低T2DM及其并发症发病率。

4 白细胞介素-18(IL-18)

4.1 IL-18与T2DM的发病机制的研究 IL-18水平的增加极大可提高T2DM的发病率，血清IL-18水平与空腹血糖具有相关性。IL-18可诱导Th1细胞和自然杀伤细胞产生γ干扰素(IFN-γ)，在介导炎症及调节机体免疫功能等方面发挥作用。IL-18能增加肾组织中细胞外基质(ECM)的合成，抑制基质降解蛋白酶的合成，阻止ECM的降解，促进肾小球硬化及滤过率降低并形成蛋白尿，在DN的发病中起着重要的作用[12]。IL-18在肾脏疾病的活动期和缓解期均显著高于正常人，而且早于肌酐的变化，可作为监测糖尿病肾病危险性的指标[13]。

4.2 IL-18基因多态性与T2DM的研究 编码IL-18的基因在位于人类第11号染色体(11q22. 22-22.3)上，SNP研究位点主要有+183A/G、-137G/C和-607C/A。陈军宁等[14]研究发现IL-18基因-137 G/ C多态性与糖尿病肾病发病有关，可以影响IL-18的分泌表达和IFN-γ表达的变化，C等位基因的个体携带者可能通过刺激IL-18的高度表达来增加糖尿病肾病的患病机会，携带C等位基因的个体患糖尿病肾病的相对风险度增加1.635倍。研究发现IL-18基因-607A/A与2型糖尿病的发病率和餐后2 h血糖水平具有较高相关性[15]，+183A/G位点G等位基因比例的增加可明显降低T2DM患者的血清IL-18水平[16]。IL-18基因多态性位点等位基因的比例与糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究，可用于预测糖尿病肾病的发病并做好预防措施。

5 肿瘤坏死因子α(TNF-α)

5.1 TNF-α与T2DM发病机制的研究 TNF-α是由激活的单核巨噬细胞及脂肪细胞分泌的一种炎性细胞因子。T2DM患者TNF-α水平明显高于正常人，其主要原因可能是长期高血糖可促进TNF-α分泌，而大量TNF-α作用于胰岛β细胞造成DNA损伤。TNF-α还可通过IL-1及一氧化氮(NO)途径，抑制胰岛糖代谢，促进β细胞损伤；另一方而，TNF-α作用于肝细胞和脂肪细胞使胰岛素受体底物-1的丝氨酸残基磷酸化，抑制正常胰岛素传导途径，间接影响胰岛素敏感性[17]。TNF-α可调节葡萄糖转运和脂质代谢并从不同层次干扰胰岛素的功能，与IR的发生密切相关。

5.2 TNF-α基因多态性与T2DM的研究 TNF-α -308的基因多态性与糖尿病家族遗传史有关，是T2DM发病的重要遗传因素。吴娜等[18]通过Meta分析发现亚洲人群中TNF-α的-308 A等位基因是T2DM的危险因素，TNF-α的-308A/A和G/A人群的患病率高于纯合子G/G人群，而在欧洲及非洲人群中无此相关性。在墨西哥人的TNF-α-238G/A的研究中发现特定单倍体GA是影响T2DM发生的危险因素[19]。在日本人群在研究中发现TNF-α-857T(C/T或T/C)基因型更易发生胰岛素抵抗[20]。在不同种族的基因多态性研究中，TNF-α不同位点的基因型在不同种族中的表达不同，对T2DM的发病率的影响也不同。

6 小结

2型糖尿病患者都存在着不同程度的免疫功能紊乱，且这种紊乱以动态平衡的形式存在。T2DM存在自身免疫性的炎症反应激活,当机体非特异性免疫系统被激活，机体就会产生大量炎性细胞因子。各种炎性细胞因子之间相互作用产生炎症反应，最终导致胰岛β细胞功能受损及产生IR，进一步发展为T2DM。各类炎性细胞因子在体内的表达受到基因表达的影响，不同SNP位点基因型的不同与T2DM及其并发症的发生发展存在相关性。对基因多态性的研究在阐明T2DM易感性、T2DM并发症的产生以及药物治疗存在差异性等问题具有重要意义，在临床应用中有着广泛的前景。但是，糖尿病的发病不是单一因素引起的，与遗传因素、环境因素、种族、饮食生活习惯等都有密切的关系，基因多态性的研究也需要考虑多基因之间的相互影响。因此，对T2DM及其并发症的研究还需要大量的样本以及多种研究方法的综合。

[1]Cruz M,Maldonado-Bernal C,Mondragón-Gonzalez R,et al.Glycine treatment decreases proinflammatory cytokines and increases interferon-gamma in patients with type 2 diabetes[J].Journal of Endocrinological Investigation,2008,31(8):694-699.

[2]唐均成.白介素-1β在2型糖尿病胰岛炎症中的研究进展[J].西南军医,2011,13(5):908-910.

[3]曹勇,万沁,唐小平,等.白细胞介素-1β-511(C/T)位点基因多态性与2型糖尿病的相关性[J].免疫学杂志,2013,29(6):503-506.

[4]Juan F,Navarro G,Carmen MF,et al.The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(3): 433-442.

[5]纪红梅,边澈,韩玲玲,等.白介素-1β基因rs1143627-C/T多态性与糖尿病视网膜病变的相关性[J].中国热带医学,2014,14(5): 528-530.

[6]张玉领,陈培,王季茹,等.白介素6基因多态性与2型糖尿病相关性的Meta分析[J].中国糖尿病杂志,2014,22(1):16-20.

[7]Cardellini M,Perego L,D'Adamo M,et al.C-174G polymorphism in the promoter of the interleukin-6 gene is associated with insulin resistance[J].Diabetes Care,2005,28:2007-2012.

[8]王玉霞,孔令芳,王雪鹰,等.IL-6基因-572C/G多态性与2型糖尿病的相关性[J].中国医科大学学报,2010,39(12):1045-1047.

[9]王江东.细胞因子IL-10及TNF-α基因多态性及其血清水平与2型糖尿病发病机理的研究[D].石家庄:河北医科大学,2010.

[10]Tsiavou A,Hatziagelaki E,Chaidaroglou A,et al.TNF-alpha, TGF-beta1,IL-10,IL-6,gene polymorphisms in latent autoimmune diabetes of adults(LADA)and type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Clinical Immunology,2004,24(6):591-599.

[11]Kung WJ,Lin CC,Liu SH,et al.Association of interleukin-10 polymorphisms with cytokines in type 2 diabetic nephropathy[J].Diabetes Technol Ther,2010,12(10):809-813.

[12]Miyauchi K,Takiyama Y,Honjyo J,et al.Upregulated IL-18 expression in type 2 diabetic subjects with nephropathy:TGF-beta1 enhanced IL-18 expression in human renal proximal tubular epithelial cells[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,83(2):190-199.

[13]马强,杨楠,曹远宏,等.白细胞介素18与肾脏疾病[J].华南国防医学杂志,2009,23(1):78-81.

[14]陈军宁,尹友生,李小励,等.IL-18基因型及血清IL-18水平与糖尿病肾病的相关性[J].山东医药,2009,49(37):7-9.

[15]Huang Y,Xu M,Hong J,et al.-607 C/A polymorphism in the promoter of IL-18 gene is associated with 2 h post-loading plasma glucose level in Chinese[J].Endocrine,2010,37(3):507-512.

[16]Opstad TB,Pettersen AÅ,Arnesen H,et al.Circulating levels of IL-18 are significantly influenced by the IL-18+183 A/G polymorphism in coronary artery disease patients with diabetes type 2 and the metabolic syndrome:an Observational Study[J].Cardiovascular Diabetology,2011,10(23):1-9.

[17]王海澜,杨涛,贺丽,等.2型糖尿病与炎性细胞因子相关性的临床研究[J].中国煤炭工业医学杂志,2008,11(5):628-629.

[18]吴娜,周理兰,国丹,等.肿瘤坏死因子α-308基因多态性与2型糖尿病易感性的Meta分析[J].中国实用内科杂志,2010,30(10): 927-929.

[19]Juan Manuel GF,José Francisco MV,José SC,et al.Tumor necrosis factor-alpha gene promoter-308G/A and-238G/A polymorphisms in Mexican patients with type 2 diabetes mellitus[J].Disease Markers,2011,30(1):19-24.

[20]Ohara M,Maesawa C,Takebe N,et al.Different susceptibility to insulin resistance and fatty liver depending on the combination of TNF-Alpha C-857T and adiponectin G+276T gene polymorphisms in Japanese subjects with type 2 diabetes[J].Tohoku Journal of Experimental Medicine,2012,226(2):161-169.

R587.1

A

1003—6350（2016）15—2494—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.028

2015-11-18)

邢翔飞。E-mail：xingxfemail@163.com