鞘内化疗防治视网膜母细胞瘤颅内转移疗效观察

刘智屏，陈俐丽，李博，张朝霞，陈言钊，唐芳政

(暨南大学第二临床学院深圳市人民医院儿科，广东 深圳 518020)

鞘内化疗防治视网膜母细胞瘤颅内转移疗效观察

刘智屏，陈俐丽，李博，张朝霞，陈言钊，唐芳政

(暨南大学第二临床学院深圳市人民医院儿科，广东 深圳 518020)

目的 观察鞘内注射化疗药物防治视网膜母细胞瘤(RB)患儿中枢神经系统转移的疗效。方法2010年10月至2015年10月我院收治的35例RB患者，在CEV方案化疗及局部治疗的基础上均常规应用鞘内注射甲氨蝶呤+地塞米松预防及治疗RB中枢神经系统转移，随访6～36个月，观察疗效。结果35例患儿均完成治疗，病情稳定。初诊时2例患者合并脑脊液肿瘤细胞学改变，第3次鞘内注射至随访结束未发现肿瘤细胞。35例患者均未发现远处转移。无一例死亡，随访至今无一例发生中枢神经系统转移及复发。结论全身化疗加鞘内化疗是预防及早期治疗RB颅内转移的有效方法，由于观察时间较短，长期疗效尚须观察。

视网膜母细胞瘤；鞘内注射；化疗；儿童

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是婴幼儿期眼部最常见的一种恶性肿瘤，在婴幼儿中的发病率约为1/20 000。RB容易发生颅内及远处转移，主要转移出现在中枢神经系统，一旦发生死亡率极高[1]。近年随着RB全身化疗和各种局部综合治疗水平的提高，治愈率也逐渐增高。但是如果出现中枢神经系统转移，预后将受到严重影响。因此对中枢神经系统转移的防治也显得越来越重要。

我院自2005年起收治由深圳市眼科医院转入的RB患者，全部采用CEV方案进行全身化疗，2005-2009年间共医治25例，其中3例出现中枢神经系统转移导致死亡。自2010年10月至2015年10月我院共收治38例RB患者，均应用鞘内注射化疗药物预防及治疗RB中枢神经系统转移，现收集病例资料，总结分析报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2010年1月至2015年10月期间经临床确诊的RB患者资料，选择其中资料完整者35例进行分析。男性20例，女性15例；单眼21例，双眼14例；发病年龄1～94个月，中位年龄19个月。所有患者均根据临床表现，结合眼部CT或MRI等检查进行确诊。行摘除眼球手术的患者将切除的组织送病理检查确诊。

1.2 临床分期 根据脊髓或头颅MRI、腰椎穿刺脑脊液肿瘤细胞学、全身骨扫描、骨髓细胞学、病理学检查等结果进行临床分期。根据RB患者的临床表现及上述检查结果共分为4期：眼内期、青光眼期、眼外期及转移期。根据IIRC法(international intraocular retinoblastoma classification)可将眼内期RB分为A～E期。CT、MRI等检查显示肿瘤已发展至眼球外或病理检查结果显示肿瘤已累及眼球外视神经、筛板等组织为眼外期；CT或MRI检查、脑脊液查到肿瘤细胞、骨髓细胞学检查、全身骨扫描等检查显示其他组织或器官受到累及则为远处转移期。依据患者入院后临床表现及检查，所选患者的分期如下：A～C期(n=2)、D期(n=11)、E期(n=18)，眼外期(n=2)，远处转移期(n=2)。根据以下标准选择病例：(1)经临床诊断和/或病理诊断明确的初治RB患者；(2)病历资料完整(包括临床诊治经过、实验室及影像学等检查资料)；(3)能按时进行化疗，并按要求进行随访；(4)患者监护人同意行腰椎穿刺进行脑脊液检查以及鞘内注射。

1.3 全身化疗方法 根据分期不同制定相应的治疗方案。所有患者均采用CEV方案化疗(长春新碱1.5 mg/m2，ivQw×3，3周；依托泊苷150 mg/m2，ivQd×3，3周；卡铂560 mg/m2，ivQd×1，3周)。3周为一个疗程，眼内A～C期化疗4～6个疗程；眼内D、E期化疗6～8个疗程，结合多种局部治疗，必要时行眼球摘除；眼外期患者化疗9～12个疗程，必要时行眼眶剜除术或眼眶放疗；远处转移期延长全身化疗疗程至12个。各病例均定期于眼科医院随诊，定期评估，以便调整治疗方案。

1.4 鞘内化疗方法

1.4.1 腰椎穿剌 患儿取弯腰侧卧位，双膝关节并拢抱于胸前，背面与桌面垂直，取L3～4椎间隙为穿刺点。常规消毒皮肤后，2%利多卡因逐浸润层麻醉。固定穿刺点皮肤，持穿刺针以垂直背部的方向缓慢刺入，儿童进针为2～4 cm，当有突破感时，缓慢抽出针芯，即可见脑脊液流出；留取脑脊液2 mL分别送肿瘤细胞学检查1 mL、脑脊液常规及生化检测1 mL，然后鞘内缓慢注射化疗药物。操作完毕后将针芯重新插入，一起拔出穿刺针，局部按压1～2 min，消毒覆盖纱布，胶布固定后返回病房，嘱患者去枕平卧4～6 h以免引起低颅压头痛。

1.4.2 鞘内注射 每个化疗疗程的第1天进行腰椎穿刺，鞘内注射化疗药物，并留取脑脊液送检脑脊液常规、生化以及肿瘤细胞学检查。脑脊液结果正常者每个疗程的第1周进行鞘内化疗1次。脑脊液查肿瘤细胞阳性者鞘内化疗第1周隔1 d 1次，共3次；第2周隔3 d 1次，共2次；第3～5周每周1次；之后每个疗程1次。鞘内注药的疗程依据不同分期全身化疗的疗程而定。化疗药物为氨甲蝶呤12.5 mg/m2，最大剂量12.5 mg；地塞米松2.5 mg(＜3岁)或5 mg(≥3岁)。

2 结 果

2.1 疗效 初诊时2例患者合并脑脊液肿瘤细胞学改变，第1、2次鞘内注射时复查脑脊液仍可见肿瘤细胞，第3次鞘内注射至随访结束脑脊液检查未发现肿瘤细胞。35例患者均行头颅CT、X光、骨髓穿刺等检查，未发现远处转移。无一例死亡，随访至今无一例发生中枢神经系统转移。

2.2 不良反应 鞘注后有17例患者出现过恶心、呕吐、头痛、头晕、腰痛、下肢麻木和疼痛、行走无力等不适，持续时间短，无需特殊处理，多于1～2 d后症状缓解。所有患者均未出现损伤神经、脑脊液外漏、脑疝、颅内感染等严重并发症。

3 讨 论

RB患儿眼内期时未扩展至眼外，存活率可达95%[2]。根据我院的治疗经验，眼内期患者未出现中枢系统及远处转移者，随访到目前为止无一例死亡。而死亡的3例RB患者均为出现中枢神经系统转移者。许多报道也显示，RB一旦转移至眼外则预后很差，而出现中枢系统及远处转移者则尤其差。有研究发现视神经切缘有肿瘤细胞残留患者3年生存率仅23%[3]。Gündüz等[4]报道，在192例RB患者中，有高达10%的患者出现中枢神经系统转移。有研究报道，RB患者初次脑脊液肿瘤细胞学检查发现肿瘤细胞者病死率达91.7%，明显高于初次检查阴性者(病死率为5%)[5]。Gündüz等[6]对9例中枢神经系统转移患儿及5例合并远处转移患儿进行全身化疗加局部放疗，预后都很差。洪亮等[7]对一例RB伴广泛脑室内转移患者进行自体外周血干细胞移植，联合持续侧脑室引流及脑室内给药，移植后8个月患儿因肿瘤复发死亡。以上都证明RB出现中枢神经系统转移后虽积极治疗致死率仍极高，因此在中枢神经系统尚未受侵时进行预防或受侵早期进行治疗是非常有必要的。以我院为例，2005-2009年间共医治25例，其中3例出现中枢神经系统转移，虽延长全身化疗疗程，并结合头颅放疗，最终都治疗失败而死亡。

由于化疗药物不容易通过血脑屏障，所以发展到中枢神经系统的肿瘤细胞不能被化疗药物杀灭，肿瘤细胞容易在中枢神经系统生长侵润。而通过腰椎穿刺进行鞘内注射化疗，化疗药物能够避开血脑屏障，进入脑脊液，直接作用于肿瘤，使脑脊液中的肿瘤细胞得到更大程度的杀伤，从而发挥更好的治疗效果。鞘内化疗最常用于预防及治疗中枢神经系统白血病，已列入各种白血病常规治疗方案。鞘内注射化疗是预防中枢神经系统白血病发生的关键[8]。鞘内化疗也可应用于其他肿瘤的治疗，如淋巴瘤、其他实体瘤的脑转移及癌性脑脊髓膜炎等。有报道显示替莫唑胺联合甲氨蝶呤鞘内注射治疗复发脑胶质瘤较单独口服替莫唑胺疗效好，总有效率达54.05%[9-10]。在多种儿科神经系统肿瘤及恶性肿瘤中枢神经系统转移的预防及治疗中鞘内注射化疗起着重要的作用。

在多种肿瘤的化疗方案中，甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)被推荐为鞘内注射化疗的药物。《2013NCCN肿瘤学临床实践指南》中推荐MTX为针对髓母细胞瘤鞘内注射的药物；白血病的全身化疗及鞘内注射药物中也包含MTX。MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期。其作用机制主要是以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA、RNA和蛋白质的生物合成受到明显抑制[11]，从而达到杀灭肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞生长的目的。地塞米松与MTX联合鞘内注射可以减轻化学性炎症反应，同时有免疫抑制作用，增强疗效。

在RB的治疗方案中，定期鞘内注射进行化疗尚未列入常规方案中，但也有部分医院采用鞘内化疗治疗中枢神经系统转移，但进行预防的并不多。笔者医院自2010年10月起采用MTX+地塞米松鞘内注射方案进行预防和早期治疗RB患者的中枢神经系统受侵。

本文结果提示，全身化疗加鞘内注射是预防和治疗RB早期颅内转移的有效方法，而且副作用少，患者可较好地耐受。本研究样本例数少、观察时间短，故仍需要增大样本量，并进行多中心联合研究，长期观察其疗效及副作用。在鞘注药物的选择上，仍可进行其他方案的使用和比较。对于已有中枢神经系统转移者，是否加用阿糖胞苷进行鞘内化疗值得进一步研究。

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R739.7

B

1003—6350（2016）19—3211—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.039

2016-05-05)

广东省深圳市科技研发资金知识创新计划基础研究项目(编号：JCYJ20140416122811998)

刘智屏。E-mail：lzp97420@163.com