骨髓间充质干细胞治疗慢性肾脏病研究进展

张乐航，蒋红樱，白彝华，梁家瑞，赵安佩，窦丽娜

(昆明医科大学第二附属医院肾内科，云南 昆明 650101)

骨髓间充质干细胞治疗慢性肾脏病研究进展

张乐航，蒋红樱，白彝华，梁家瑞，赵安佩，窦丽娜

(昆明医科大学第二附属医院肾内科，云南 昆明 650101)

慢性肾脏病(CKD)发病率逐年升高，有效治疗手段缺乏，患者在疾病终末期需接受肾替代治疗。目前，干细胞疗法作为研究热点已被运用于修复多种受损组织器官。研究表明骨髓间充质干细胞(BMSCs)对慢性肾脏病的治疗也起到了确切效果，具有一定治疗前景，且可与多种因素联合治疗显著提高疗效。本文就近年来骨髓间充质干细胞在治疗慢性肾脏病研究进展做一综述。

慢性肾脏病；骨髓间充质干细胞；肾替代；干细胞疗法

慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)已经成为世界各国面临的公共卫生问题，给国民及政府带来了巨大痛苦和沉重负担。目前对CKD的治疗有一定的局限性，患者在终末期肾病(End stage renal disease，ESRD)阶段需接受肾替代治疗，存在花费高及多种并发症等问题。有效延缓慢性肾衰竭进展，促进肾组织修复已成为肾脏病研究的重要领域。新型生物制品的开发，特别是干细胞技术的开发应用，成为了国内外的研究热点。研究发现采用间充质干细胞(Mesenchymal stem cell，MSC)治疗有益于肾脏的修复，甚至有望阻断或逆转肾脏纤维化的进程。本文就骨髓间充质干细胞治疗CKD的研究进展做一系统综述。

1 慢性肾脏病发病机制及治疗现状

CKD是由多因素多通路导致的病理生理改变，其发病机制目前尚未完全阐明，一般认为肾小球血流动力学异常(肾小球高灌注、高滤过)、肾性蛋白尿、单核细胞在间隙的沉积、细胞因子及微环境的作用、肾炎性T淋巴细胞浸润所致免疫炎性损伤、上皮细胞-间叶细胞向纤维母细胞的转化而最终出现肾间质纤维化，最终形成的肾纤维化病理改变在临床上表现为ESRD。有研究表明，显微镜下的肾钙质沉着症广泛存在于CKD患者中，认为酸解平衡和矿物质代谢紊乱与CKD发病机制相关[1]。对慢性肾脏病发病机制的阐明有利于找到作用靶点，寻找更加安全有效的治疗方案。

目前对CKD的治疗缺乏有效措施。在疾病早期，血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(Angiotensin receptor blocker，ARB)被认为可有效降低尿蛋白，保护肾功能。当肾功能进展，ACEI、ARB类药物不适于运用，临床治疗相对被动。近年来，干细胞疗法作为研究热点，被认为能有效治疗急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)[2]。骨髓间充质干细胞作为干细胞疗法中最受关注的明星之一，也已经被证明在CKD治疗上有确切疗效[3-6]。

2 骨髓间充质干细胞的特点

骨髓间充质干细胞(Bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)是指位于骨髓基质，起源于中胚层，具有多项分化潜能及自我更新能力的原始细胞。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)可分化为能分泌促红细胞生成素的纤维母细胞样细胞、周皮细胞及内皮细胞[7-8]。BMSCs除了能分化为多种间充质来源、内胚层来源、外胚层来源细胞外，还可调节多种细胞因子水平[9]。与其他干细胞相比，BMSCs更容易从体内获得充足的细胞数量，其低免疫原性使其更适用于同种异体细胞移植方案。这些细胞可以从骨髓内分离出来，并且能通过基因转染进行改良，同时也能够避免使用胚胎干细胞中存在的伦理问题[10]。BMSCs的上述特征和优势，为其对CKD的治疗的可行性及合理性奠定了一定基础。

3 骨髓间充质干细胞治疗慢性肾脏病的机制

MSC可作用于不同种类的CKD动物模型，在一定程度上改善蛋白尿、降低血肌酐水平，改善肾纤维化[11]、巨噬细胞侵润[6]，减少促炎症细胞因子。但这些修复过程的作用机制尚未明确，可能与以下几个方面有关：

3.1 迁徙和归巢 同种异体或自体BMSCs通过外周血管输注或经介入操作直接注入肾血管后，可通过迁徙和归巢聚集在受损肾组织从而发挥修复作用。目前已证明移植的MSC在肾损伤模型中具有归巢至肾小球、间隙组织、小管周毛细血管及肾小管的能力[12]。

3.1.1 炎症信号趋化作用 Huuskes等[13]研究发现，BMSCs通过静脉输注入单侧输尿管结扎肾损伤小鼠，采用生物发光成像技术追踪移植细胞，在移植后1 h，可见BMSCs归巢于损伤肾脏或者同时归巢于肺脏和肾脏；在移植后24 h，大部分BMSCs迁徙至损伤肾脏，保持至36 h。对比假手术小鼠组，单侧输尿管结扎肾损伤小鼠组中BMSCs在肾脏内停留的时间更长，数量更多。此现象说明BMSCs本身有迁徙和归巢受损肾脏的能力，这可能与受损肾脏发出的炎症信号的趋化作用相关。

3.1.2 CD44与透明质酸共同作用 有研究通过体外实验及活体实验表明[12]MSCs迁徙入受损肾脏是由肾脏透明质酸及其受体(即表达在MSCs的CD44)共同调节：其体外实验中证明透明质酸对CD44+-BMSCs有趋化作用，且这一作用与透明质酸浓度梯度有关；研究中分别取自CD44+或CD44-/-小鼠骨髓的间充质干细胞(CD44+-BMSCs或CD44-/--BMSCs)植入甘油诱导肾损伤小鼠体内，注射移植24 h，CD44+-BMSCs即被探测出存在于损伤肾的肾皮质中，而整个过程仅有极少的CD44-/--BMSCs被证明存在于损伤肾的肾皮质中。实验还证明，若使用CD44抗体或可溶性透明质酸对BMSCs经行预处理，可减弱BMSCs在体内的迁徙与归巢作用。

3.1.3 相关细胞因子与其受到的相互作用 基质细胞衍生因子1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)与其受体CXCR4的特异性结合对调节循环中的原始细胞补充入缺血组织有重要意义[14]。我研究团队[15]通过鼠尾静脉向阿霉素诱导SD大鼠肾衰模型输注同种异体BMSCs，在移植后不同时间点检测大鼠肾脏组织中SDF-1 mRNA及蛋白的表达情况，并观察BMSCs在大鼠肾脏组织的分布情况及肾脏病理改变，研究表明BMSCs在肾组织中的分布随SDF-1表达增加而增加，且肾脏病理提示肾小管及间质损伤也相应减轻，提示受损肾脏SDF-1的表达参与移植干细胞在体内的迁移。研究表明缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)可上调BMSCs血管内皮生长因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)的表达，后者与血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的共同作用可能对BMSCs的迁徙及损伤组织新生血管的形成有关[16]。

3.2 直接分化为肾实质细胞 BMSCs具有分化为肾实质细胞的能力。早在2004年就有研究表明MSC具有分化为肾小管上皮细胞的能力，可促进肾小管再生，MSC经过迁徙和归巢进入受损肾脏，直接分化为肾实质细胞代替受损细胞，修复受损肾脏的结构和功能[17]。但这种机制是否在肾脏的修复过程中起到主导作用仍未明确。几年后，有研究证实来源于移植BMSCs的肾小管上皮细胞仅占移植数量的少数[18]，这一结论提示其他机制存在的可能。MSCs可能嵌入肾实质细胞直接产生新的肾小管细胞，但此行为是相对低效的。

3.3 旁分泌机制 BMSCs通过旁分泌机制发挥有效的抗炎和抗纤维化的作用，通过减少疾病相关的炎症和纤维化改善肾功能[5-6]。

3.3.1 释放微泡 一些研究已经证明，MSCs释放的微泡(Microbesicles，MVs)可有效治疗缺血再灌注导致的急性肾损伤和后续发生的慢性肾损害[19-20]。值得一提的是，有研究证明MVs内含有具有功能的信使核糖核酸及微小核糖核酸分子，由此说明，MVs在活体内可能通过在细胞间传递蛋白质、核糖核酸，发挥细胞间的通讯功能[21]。BMSCs可能主要通过释放MVs行使旁分泌功能。

3.3.2 提高保护性细胞因子分泌水平 体外研究[22]表明，MSCs能诱导一些重要营养因子的表达如类胰岛素生长因子(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)、表皮生长因子(Epidermal growth factor，EGF)、VEGF、成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor，BFGF)。CKD鼠注射BMSCs后[5]，可表现出VEGF及Tie-2的升高，发挥对肾小球的保护功能。

3.3.3 降低非保护性细胞因子分泌水平 MSCs已被证明能抑制淋巴细胞增殖和某些细胞因子的产生，抑制树突细胞的功能，抑制自然杀伤细胞产生干扰素γ[23]，从而抑制免疫炎性反应。Asanuma等[24]通过动脉注射途径向单侧输尿管结扎大鼠肾衰模型移植BMSCs，采用α平滑肌激动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)及纤维母细胞特殊蛋白(Fibroblast specific protein，FSP+)染色测定评估上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，结果表明动脉注射移植的BMSCs可减轻上皮间质转化和肾小管间质纤维化，同时发现在MSCs干预的梗阻诱导肾衰模型中，肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)显著降低，提示MSCs可能通过调节TNF-α水平发挥肾脏保护作用。边小慧等[11]在研究中建立SD大鼠5/6肾切除残肾模型，模型建立8周后通过尾静脉注射绿色荧光蛋白标记的骨髓MCS，观察移植后4周肾功能及肾脏病理改变，同时测定残肾组织中的CD44、CD68、TGF-β1及α-SMA的表达，结果表明骨髓MSC能够延缓5/6肾切除术后残肾组织的纤维化，改善肾功能，其主要机制是可能是通过旁分泌机制减轻炎性细胞(巨噬细胞)浸润，减少致纤维化因子(如TGF-β1)表达。

4 骨髓间充质干细胞对CKD的治疗效果及方案优化

目前骨髓间充质干细胞对CKD的治疗大多停留在动物实验研究阶段，鲜有应用于临床。其中大部分研究结果显示骨髓间充质干细胞疗法可延缓CKD进展、一定程度恢复肾功能[3-6]。2012年El-ansary等[4]对30例不同原因导致肾功能损害的患者进行了临床研究，其中包括肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、肾移植后患者各10例，研究显示一定程度上增加BMSCs输注频率和数量有助于肾功能恢复，提出BMSCs疗法是一种具有发展前景的治疗方法，应在慢性肾脏病的早期进行干预。亦有相关研究表明，BMSCs在离体实验中能有效减少阿霉素诱导的人类足突细胞凋亡，但不能有效改善阿霉素诱导CKD大鼠模型的蛋白尿及肾损伤的进展[25]。值得注意的是，2015年，在一项最新的有关细胞疗法治疗CKD实验研究的系统回顾和荟萃分析中，经过筛选后纳入71篇文章，通过对血尿素氮、血肌酐、尿蛋白、血压、肾小球率过滤、肾小球硬化及纤维化程度的分析，同时根据不同研究中模型相关因素(种类、性别、造模方式、治疗时机)和细胞相关因素(细胞类型、给药途径、治疗方案等)进行了亚组分析，结果表明细胞疗法可减少CKD的进展，亚组分析显示在多种细胞种类中骨髓祖细胞和BMSCs最为有效[26]。近十年以来，有关BMSCs治疗CKD的研究层出不穷，尽管大多数显示BMSC对CKD治疗有效，仍未能达期望的效果。因此，如何优化治疗方案，使BMSCs充分发挥肾修复潜能成为研究趋势。

4.1 BMSCs联合促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)治疗 Lin等[27]通过载体向小鼠BMSCs转染EPO基因，证明EPO基因过度表达的BMSCs在体外具有更强的增殖和迁徙能力，这可能与EPO基因转染后提高PI3K/Akt及ERK信号传导通路的磷酸化作用水平，同时降低P38MAPK磷酸化水平有关。Liu等[28]研究证明，在急性肾损伤微环境中，EPO干预能提高BMSCs分化为肾小管上皮细胞的能力及其分泌能力。目前已有研究证明BMSCs移植联合EPO治疗方案可有效治疗AKI[29]，此联合方案应用于CKD的治疗有一定的研究前景。Wang等[30]分别用普通培养基及加入不同浓度的EPO培养基培养BMSCs后，萃取BMSCs分泌的微泡(Microbesicles，MVs)，分别标注为MSC-MVs及EPO-MVs，将其通过静脉输入单侧输尿管结扎术后CKD小鼠模型，结果表明在一定浓度范围(1～100 IU/ml)EPO干预BMSCs分泌的微泡数量呈剂量依赖性增多，且EPO-MVs较MSC-MVs能更有效的保护肾功能，更好的恢复TGF-β1导致的类肾小管上皮细胞的纤维化。

4.2 BMSCs联合肝细胞因子治疗 肝细胞因子(Hepatocyte growth factor，HGF)对细胞及组织再生有多种功效，且有一定的抗细胞凋亡及抗纤维化作用。Liu等[31]通过载体向BMSCs转染肝细胞因子后输注于单侧输尿管结扎大鼠模型，研究显示此方案可减少肾纤维化，这可能与其有效降低α-SMA的表达有关，有一定的治疗前景。

4.3 BMSCs联合serelaxin治疗 Huuskes等[13]首次将BMSCs联合Serelaxin治疗CKD，本研究的离体实验已经证明Serelaxin可增强BMSCs的增殖和迁徙能力，从而推测这种作用在活体中也可能存在；在对单侧输尿管结扎大鼠肾衰模型实验研究显示BMSCs联合serelaxin的治疗方案能更加有效的减少肾纤维化，对ESRD治疗方案的优化提供一定参考价值，这种获益可能与联合方案增强BMSCs的增殖与归巢能力，提高基质金属蛋白酶(Matrix metallo proteinase，MMP)，有效逆转异常胶原蛋白的蓄积有关。

4.4 BMSCs联合维生素D治疗 Zhou等[32]通过研究，针对在CKF发病过程中，患者钙磷代谢紊乱，骨密度逐渐降低，容易发生骨质疏松和骨折，而在给予BMSCs治疗的同时辅助以维生素D，则可以在很大程度上提高骨密度，改善骨质疏松，从而取得更好的治疗效果。

4.5 MSCs联合腹膜透析治疗ESRD 腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是ESRD患者肾脏替代治疗的主要方式之一，尽管能在一定程度上维持患者生命，但仍可出现严重并发症，患者无法完全回归社会，未能达到ESRD患者的理想治疗目标。蒋红樱等[33]通过外周静脉向两名持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者移植同种异体MSCs，每月输注一次，共三次，患者在未使用EPO、白蛋白制剂的情况下，血红蛋白及白蛋白逐渐升高接近正常，患者舒适度明显提高，体质量及活动量增加，残余尿量显著增加，残余尿素氮清除指数、内生肌酐清除率具有提高，研究初步表明MSCs移植治疗CAPD患者具有一定效果，但其安全性和远期效果仍需进一步研究证实。

4.6 不同输注途径及输注方案提高治疗效果 有研究对比不同输注途径移植BMSCs对阿霉素性肾病小鼠疗效影响，经肾动脉移植干细胞效果在治疗后一段时间内优于经外周静脉移植干细胞效果，BMSCs移植对受损肾小管有修复作用，认为经肾动脉移植能够在短时间内将较多数量的BMSCs集中移植至受损肾脏，更有利于BMSCs在阿霉素慢性肾病中发挥作用[34]，本研究还表明两次干细胞移植效果优于单次移植。有研究提出反复(每周一次)输注BMSCs比单次输注能更为有效的延缓肾衰进展[6]。

5 前景与挑战

截至目前，BMSCs对CKD的治疗依旧主要停留在临床前期研究阶段，面临争议和质疑，其应用临床治疗的安全性和有效性有待考证。尽管相关研究表明BMSCs可有效改善CKD患者蛋白尿，延缓CKD进展，但其远期效果仍有待考证，对ESRD患者的治疗远远无法替代透析方案。研究表明CKD大鼠BMSCs表现出早衰及再生潜能的减退，而这种表现不会因其分离后在正常培养基中增殖而改变[35]，且BMSCs长时间尿毒症毒素的暴露史及基因表达的差异都可能影响BMSCs的自体移植的治疗效果[36]。上诉结论均向CKD、ESRD的自体同源BMSCs移植合理性和可行性提出挑战。已知骨髓间充质干细胞具有多项分化潜能，将外源性干细胞移植入血液循环之后，不可避免地导致其向非目标器官迁徙归巢，且干细胞可能向非目标组织如肿瘤、骨组织、脂肪等分化，可能对人体器官的结构和功能产生不利影响，安全性有待考证。如何提高干细胞移植的迁徙、归巢、分化的肾向性，是其安全有效治疗需解决的一大课题。

6 结 论

CKD发病率高，有效治疗手段缺乏，骨髓间充质干细胞以其分化潜能及低免疫原性等优势脱颖而出，通过迁徙归巢、直接分化、旁分泌等发挥延缓甚至逆转CKD进行性肾损伤的作用，通过干细胞基因改良或与其他因素联合以达到方案优化，充分发挥干细胞潜能，显著提高了干细胞治疗效能。尽管面临诸多挑战和质疑，但随着CKD发病机制的不断阐明，随着更多关于BMSCs移植治疗CKD研究的不断深入，期待BMSCs不断展现新的优势，朝着CKD安全有效治疗之路上越走越远。

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Research progress of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of chronic kidney disease.

ZHANG Yue-hang,JIANG Hong-yin,BAI Yi-hua,LIANG Jia-rui,ZHAO An-pei,DOU Li-na.Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,Yunnan,CHINA

Chronic kidney disease(CKD)is a kind of common clinical disease with rising morbidity.However, no effective therapy modes have been developed to treat CKD.The patients have to accept continuous renal replacement therapy at the end stage of the disease.At present,stem cell therapies as the research focus have been applied to repair many damaged tissues and organs.The curative effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells(BMSCs)on CKD has also been reported by researchers.BMSCs as a promising therapeutic method can also be combined with other factors to achieve better treatment effect.This paper reviews the progress in research on role of BMSCs in the treatment of CKD in recent years.

Chronic kidney disease(CKD);Bone marrow-derived mesenchymal stem cells(BMSCs);Renal replacement;Stem cell therapy

R692

A

1003—6350（2016）06—0968—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.038

2015-07-02)

云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项(编号：2012FB047)；云南省教育厅科学研究基金重点项目(编号：2012Z083)

蒋红樱。E-mail:1627248965@qq.com