尼卡地平对体外循环心脏手术患者胃肠灌注及细胞因子的影响

胡微澜　杨伟　王丽华　韩威利　朱虹

河南新乡市中心医院麻醉科　新乡　453000



尼卡地平对体外循环心脏手术患者胃肠灌注及细胞因子的影响

胡微澜杨伟王丽华韩威利朱虹

河南新乡市中心医院麻醉科新乡453000

【摘要】目的探讨尼卡地平对体外循环心脏手术患者胃黏膜血流灌注、全身血流动力学指标、氧合指数及细胞炎症因子水平的影响。方法将48例行体外循环下瓣膜置换手术的类风湿性心脏病患者分为2组，各24例。常规诱导后行右颈静脉穿刺，并插入Swan-Ganz导管。胃镜引导下置入胃张力计，24 h连续监测患者胃部二氧化碳分压(PgCO2)。对照组术中行常规静脉麻醉及体外循环。观察组麻醉诱导后以0.5 μg/(kg·min)的速度持续泵入尼卡地平，术中维持平均动脉压(MAP)≥70 mmHg。持续监测患者术中血流动力学指标。分别于患者体外循环前(T1)、开始转机后30 min(T2)、停机后30 min(T3)以及手术结束时(T4)分别测定患者静脉血氧饱和度(SvO2)，抽取动脉血测定血气分析计算氧供(DO2)，氧耗(VO2)，计算胃黏膜内动脉血CO2分压差(Pg-a CO2)。分别于上述各时间点抽取静脉血采用酶联免疫法测定2组血清白细胞介素-6,18(IL-6,18)以及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。结果2组患者T3、T4时点心脏指数(CI)均高于T1。观察组患者T3、T4时点CI高于对照组。对照组在T2、T3时点全身血管阻力指数(SVRI)与T1相比显著下降。观察组在T2、T3、T4时点SVRI低于T1且观察组T4时点SVRI低于对照组。上述差异均有统计学意义(P<0.05)。2组SvO2在T2时较T1升高，观察组在T3、T4时较T1显著下降。在T4时点则高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组在T2时点氧供(DO2)，氧耗(VO2)均下降(P<0.05)，对照组在T3、T4时点氧供(DO2)，氧耗(VO2)与基础值相比变化不明显，而观察组在T3、T4时点氧供(DO2)高于基础值，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者在T2时点PgCO2与Pg-aCO2较T1显著下降，而pH值则较T1显著升高，对照组在T3、T4时点PgCO2与Pg-aCO2较T1显著升高，并高于观察组。差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组pH值在T3、T4时点<7.35,而观察组>7.35。对照组在T3、T4时点血清IL-6、IL-18以及TNF-a显著高于T1，且对照组高于观察组同一时间点，差异有统计学意义(P<0.05)。结论体外循环下行心脏瓣膜置换手术期间应用尼卡地平，能有效改善患者体外循环中氧合障碍、胃肠组织低灌注及炎症因子水平，减少对胃肠黏膜低血流灌注损伤。

【关键词】尼卡地平；体外循环；心脏瓣膜置换手术；胃肠灌注；炎症因子

体外循环(CPB)一般用于心脏移植术中，通过建立CPB可确保患者循环能有效进行，从而维持机体生命活动[1]。但CPB作为非生理性人工状况，其低温、非搏动性血流灌注、应激反应、肺静脉栓塞及炎性介质均可增加患者术后并发症发生率，是影响心脏手术患者术后恢复的重要因素[2]。导致CPB术后发生并发症的主要因素是由于组织灌注不足。在CPB心脏手术期间持续监测患者组织血流灌注情况，积极采取预防控制措施，对降低术后并发症及不良反应、促进患者康复具有重要的意义。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012-01—2014-01间在我科接受CPB瓣膜置换术的48例类风湿性心脏病患者为研究对象。纳入标准：(1)均为ASA I～II级患者。(2)均签署知情同意书。(3)所有病例均经本院医学伦理委员会通过。排除标准：(1)胃肠镜检查禁忌证者。(2)患有严重脑、心、肺疾病及合并功能性衰竭者。(3)过度肥胖者。(4)重度高血压者。(5)对镇静药物不耐受者。(6)糖尿病患者。将患者分为常规组(对照组)以及尼卡地平组(观察组)，各24例。2组患者性别、年龄、ASA分级、体质指数(BMI)、手术时间、术中出血量等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法2组患者术前30 min肌内注射0.1 mg/kg吗啡，采用0.1 g苯巴比妥与0.3 mg东莨菪碱行局部麻醉，并对桡动脉进行穿刺置管。采用8～10 μg/kg舒芬太尼、0.05～0.1 mg/kg的咪唑安定、0.1～0.15 mg/kg的依托咪酯以及0.1 mg/kg的维库溴铵进行诱导后插管。调整患者呼吸参数，使PCO2维持在35～45 mmHg。

1.2.2用药方法观察组患者采用10 mg尼卡地平+50 mL生理盐水于诱导麻醉结束后，血流动力学稳定后以0.5 μg/(kg·min)速度静脉输，维持转机MAP≥70 mmHg，转机中MAP≥50 mmHg至手术结束。并根据MAP水平调整尼卡地平泵入速度。对照组术中不应用尼卡地平，血压升高者应用硝酸甘油降压。1.3实验操作

1.3.1胃张力计的操作诱导结束后，喉镜直视气管插管并在鼻咽部置入胃张力计，以张力计球囊距鼻尖45～55 cm，导管内可吸出胃液或球囊充气时胃体表面投影区可听到有气体流过的声音为胃张力计放置成功。将其末端与空气胃张力测定仪连接，向张力计球囊注入4 mL空气，10 min后自动吸出球囊内气体。抽取患者动脉血采用红外线技术测量患者胃黏膜内二氧化碳分压(PgCO2)，根据PgCO2及pHa值计算患者胃黏膜内pH值以及胃黏膜分压差。

1.3.2监测指标患者体外循环前(T1)、开始转机后30 min(T2)、停机后30 min(T3)以及手术结束时(T4)，分别测定患者静脉血氧饱和度(SvO2)。抽取动脉血测定血气分析计算氧供(DO2)和氧耗(VO2)及pH值，计算胃黏膜内动脉血CO2分压差(Pg-a CO2)。分别于上述各时间点抽取静脉血采用酶联免疫法测定2组血清白细胞介素-6,18(IL-6,18)以及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。

2结果

2.12组患者临床资料分析患者性别、年龄、ASA分级、体质指数(BMI)、手术时间、术中出血量差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.22组各时间点血流动力学指标分析2组患者T3、T4时点心脏指数(CI)均高于T1(P<0.05)。观察组患者T3、T4时点CI高于对照组(P<0.05)。对照组在T2、T3时点全身血管阻力指数(SVRI)与T1相比显著下降(P<0.05)。观察组在T2、T3、T4时点SVRI低于T1，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组T4时点SVRI低于对照组(P<0.05)，见表2。

注：组内比较：*P<0.05，**P<0.01；组间比较，#P<0.05,##P<0.05.

2.32组各时间点氧合指标分析患者SvO2在T2时较T1显著升高，观察组在T3、T4时较T1显著下降,而在T4时点则高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者在T2时点氧供(DO2)，氧耗(VO2)均下降(P<0.05)，对照组在T3、T4时点氧供(DO2)，氧耗(VO2)与基础值相比变化不明显，而观察组在T3、T4时点氧供(DO2)高于基础值，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

注：组内比较：*P<0.05，**P<0.01；组间比较，#P<0.05,##P<0.05.

2.4各时间点2组胃肠组织灌注指标变化2组患者在T2时点PgCO2与Pg-aCO2较T1下降，而pH值则较T1升高，差异有统计学意义。对照组在T3、T4时点PgCO2与Pg-aCO2较T1升高，且高于观察组，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组pH值在T3、T4时点<7.35,而观察组>7.35，见表4。

注：组内比较：*P<0.05，**P<0.01；组间比较，#P<0.05,##P<0.05

2.5各时间点2组血清炎症因子水平分析对照组在T3、T4时点血清IL-6、IL-18以及TNF-a高于T1，且对照组高于观察组一时间点，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

注：组内比较：**P<0.01；组间比较，#P<0.05

3讨论

一般情况下，当DO2处于正常值时，机体可通过增加氧摄取量从而维持恒定的耗氧水平而无缺氧症状。当氧供量下降至临界水平时，氧耗量将进一步加大，导致机体氧含量下降而影响氧供[3]。秦龙飞等[4]指出，当DO2下降至300 mL/min/m2,患者机体氧耗量将下降，从而影响机体正常血液循环，本组结果与之一致。SvO2下降的原因与VO2增加或DO2减少有关，其变化与机体Hb含量减少、组织血流灌注及组织氧利用率下降有关。因此尽管机体SvO2值正常，但患者仍可能发生组织缺氧或动脉分流等情况[5]。

本组患者在转流间VO2、DO2或ERO2显著下降，而SvO2水平显著升高。表明尽管术中低温可导致VO2下降，但机体中部分器官仍具有供氧能力，其原因可能与如下因素有关：(1)CPB血液稀释可减少全身氧供，使VO2下降，DO2低于临界点。(2)交感张力异常可增加脑、肾等组织血管灌注，使血流重新分布，导致皮肤、内脏等组织血流减少导致灌注不足，因此SvO2水平升高。(3)低氧状态可导致血小板及白细胞聚集，并沉积在血管中，同时刺激机体大量产生炎症细胞因子，引起血管内皮损伤，导致机体出现低灌注，使机体氧利用量减少。此外，本组结果显示T4时点时，2组患者VO2血流灌注较T1、T2时点增加，而T3时点VO2水平高于T1、T2时点，这可能与机体复温过程中体内代谢水平提高有关。对照组停机后ERO2显著下降，而DO2水平则正常，表明复温可恢复机体正常代谢能力，提高心脏搏动能力，改善组织缺氧。此时尽管组织需氧量增加，血供正常，但患者仍需获取足够氧气满足机体耗氧量需求。尼卡地平组在T3、T4时点ERO2较T1时点及对照组下降，其原因可能与尼卡地平可增加心排血量，降低外周血管阻力从而使DO2处于较高水平。

本组患者T4时点时PgCO2升高，而pHi下降，表明CPB手术可导致胃肠黏附灌注，从而导致胃肠黏膜受损。其原因可能是在开放升主动脉前，机体经历较长复温过程，代谢率增加，无氧呼吸代谢产物将增加。当升主动脉开放后机体中无氧呼吸代谢产物将进入胃肠道并参与血流循环，从而导致胃肠代谢障碍，引起胃肠黏膜损伤[6]。此外，缺血再灌注可增强机体应激反应，促进机体大量释放血栓素及血管紧张素II,加重胃肠代谢障碍[7]。血液与器官缺血性再灌注损伤而产生的炎症介质反应后，可导致微血管受损，加重机体循环障碍。CPB形成的微血栓障碍加重机体栓塞，增加机体耗氧量，氧供量的减少可加重患者胃肠黏膜酸性中毒及胃黏膜低灌注，增加术后并发症[8]。

2组患者在手术时PgCO2较入室时显著下降，且Phi显著升高，其原因可能：体循环转流后需降低机体温度以减少机体耗氧量，增加组织缺氧耐受性，避免器官缺血缺氧行损伤。机体中大部分生命活动是在酶促反应下进行，当机体温度下降时酶促反应则会减弱，导致机体氧化代谢水平下降。此外，体外循环血液可与大量异物接触，从而激活机体纤酶系统，激活机体白细胞，从而大量释放凝血类物质及活性酶，使得机体氧代谢增强以增加氧分压及血液分压差，从而有效改善低温下氧利用率。

由于胃酸中的HCO3-可升高胃内CO2分压水平，导致胃肠黏膜受损，因此在未置入胃张力计时可采用抑酸剂抑制胃肠CO2的生成。但相关动物实验指出，H2受体阻滞剂可影响PgCO2水平[9]。此外H2受体阻滞剂还可抑制胃酸分泌，增加院内感染发生率。尼卡地平属于二氢吡啶类钙离子阻断剂，可扩张血管平滑肌，不会对心脏产生较强的抑制作用，具有较高血管选择性，可增加心排量及后射血分数。尼卡地平具有延长ATP消耗，抗缺血效应，防止组织缺血再灌注期间细胞内钙离子超载、炎症反应及氧自由基生成的作用。此外，其可抑制机体炎症因子生成，减少炎症反应对靶器官的损伤。

CPB心肺转流的过程中血液成分与人工材料大面积解触，CPB的非生理性灌注，组织器官缺血引起再灌注损伤，内毒素含量增多，手术创伤以及体温改变等诸多因素会使炎性细胞激活，造成了一系列炎性介质的分泌，诱导机体全身性的炎症反应。其中包含有补体激活、花生四烯酸的代谢产物、血小板激活因子、NO、内毒素及细胞因子释放等。虽然CPB临床安全性近年有所提高，但也有可能对重要脏器造成损伤以及引起器官功能受阻。炎性反应与CPB术后呼吸功能衰竭、凝血机制异常、肝肾功能改变、多器官功能衰竭等多种并发症出现与演变有紧密联系。炎症反应过程中，其关键点为白细胞粘附以及白细胞透过血管内皮移行至炎症部位，分子基础为血管内皮因子表面的粘附因子以及白细胞相互影响。此外有细胞因子调控粘附因子的表达。细胞因子是指由部分基质细胞以及受外界因素诱导活化的免疫细胞释放的、介导、调控炎症反应的小分子量的蛋白质多肽。其作为炎症反应与细胞免疫传递信使，须经过和靶细胞表面的受体发生特异性的结合才可发挥生物学作用。细胞因子与受体出现结合后，利用细胞内信息传送，抑制或者增加部分基因的表达。细胞因子间能够通过相互诱导生成以及生理活性之间产生相互的影响。细胞因子的分泌与释放和诸多因素相关，其中就有低灌注、补体激活、其他细胞因子作用以及内毒素的释放。CPB过程中能够利用选择途径使得补体系统激活而产生过敏毒素，采取肝素与鱼精蛋白可由经典途径使补体系统进一步激活。过敏毒素在CPB手术过程中显著增多，且内毒素也逐渐增加。过敏毒素与内毒素都会诱导TNF-a的生成，且CPB于白细胞介素(IL-6，IL-8)的产生紧密相关。白介素6(IL-6)主要分布在中枢神经中，由脑胶质细胞产生及分泌，其属于双重生物学功能细胞因子。当水平一定时其对中枢神经细胞具有保护作用，可抑制肿瘤坏死因子(TNF-a)，并促使神经生长因子分泌。可促使炎症因子白介素1(IL-1)与可溶性TNF受体结合，并能有效抑制免疫反应、促进肾上腺皮质激素释放，抑制神经兴奋性氨基酸生成，能有效改善神经毒性。白介素-18(IL-18)是近年新发现的细胞因子，戴双波等[10]通过动物实验表明，心肌缺血再灌注后1h内大鼠心肌组织中IL-18水平显著升高，并在损伤后24 h内达到最高水平。IL-18主要为中性粒细胞趋化因子，可促使中性粒细胞在病灶部位聚集从而引起机体缺氧缺血性再灌注损伤。TNF-a是机体缺血再灌注后由巨噬细胞、胶质细胞、血管内皮细胞分泌的，其可通过抗氧化作用而对脑神经起到保护作用。同时TNF-a可刺激成纤维细胞、胶质细胞及星形细胞表达及合成神经生长因子，对受损组织具有一定修复作用。但血清中TNF-a水平过高时可损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，破坏血管屏障，诱发及促进IL-1、IL-8等细胞因子合成及释放，促进机体过度炎性反应，诱导白细胞聚集及凋亡，促进血栓形成，并加重组织缺血缺氧程度及再灌注损伤。对照组在T3、T4时点血清IL-6、IL-18以及TNF-a显著高于T1，且对照组显著高于观察组同一时间点，表明尼卡地平能有效抑制机体炎症因子的生成，改善炎症因子对机体的损伤。

CPB心脏瓣膜置换手术时，机体内血流重新进行分配，优先对心、脑等关键部位予以供应，最先出现血液灌注不足的器官之一即为胃肠道。胃张力计存在无创、偏差值小、精确度高以及平衡时间短的长处。胃张力测定法(Tonometry)为现今仅有的一种对内脏灌注进行评估的方法。通过测得PgCO2，依据Henderson-Hasselbalch公式pHi=log[动脉血HCO3ˉ]/ PpHi×0.03 + 6.1即可得出 pHi 的值。其中0.031为二氧化碳在血浆中的溶解度，6.1是碳酸在血浆中的解离度。该公式理论基础：当内脏灌注不足时可对局部二氧化碳的排除产生一定影响，同时当低灌注无法满足组织细胞代谢的氧气需求时产生无氧代谢，所产生的ATP被水解后导致细胞内氢离子聚集，碳酸氢根使得细胞内氢离子缓冲而反应生成二氧化碳，导致局部组织内二氧化碳过度蓄积导致PgCO2上升，应及早发现内脏灌注低下与黏膜内酸中毒。同盐水法张力测定进行比较，张力测定法具备偏差值小于平衡时间短的优势，精确度良好，偶然与系统性误差小，可重复性好。

4参考文献

[1]提运辛.小儿先天性心脏病体外循环术后肾功能损伤的研究进展[J].重庆医学,2011,40(10):1 028-1 031.

[2]刘铁成,张秋雷,周升柱,等.不同剂量丙泊酚靶控输注对体外循环心脏手术病人细胞因子 TNF-α、IL-10mRNA表达的影响[J].中国实验诊断学,2012,16(12):2 254-2 257.

[3]张丽丽,孙莹杰,张铁铮,等.体外循环对瓣膜置换术患者肠黏膜屏障功能的影响[J].天津医药,2012,40(3):200-202.

[4]秦龙飞.体外循环对老年心瓣膜置换术患者凝血机制以及血管内皮细胞功能的影响[J].中国老年学杂志,2013,33(8):1 798-1 800.

[5]Iwatsuki N, Takahashi M, Ono K, et al. Hyperbaric oxygen combined with nicardipine administration accelerates neurologic recovery after cerebral ischemia in a canine model[J]. Critical care medicine, 1994, 22(5): 858-863.

[6]秦智刚,艾玲,罗爱林,等.右美托咪定对体外循环下心肌缺血再灌注损伤的保护效应[J].华中科技大学学报(医学版),2013,42(5):551-554.

[7]孙卫红,张曙东,许日昊,等.老年心脏瓣膜病患者心脏手术过程中的体外循环管理[J].中国老年学杂志,2013,33(3):552-554.

[8]Wang T L, Jiang Y, Yang B X. Effect of nicardipine combined with esmolol on systemic and tissue oxygenation during off-pump coronary artery bypass grafting surgery[J]. Chinese medical journal, 2005, 118(2): 130-135.

[9]涂杰,刘国锋,韦秋英，等.左旋卡尼汀对体外循环下心肌缺血-再灌注损伤的保护效应及机制探讨[J].重庆医学,2013,42(34):4 141-4 144.

[10]戴双波,古妙宁,齐娟,等.不同压力静态膨肺对患者体外循环心脏瓣膜置换术后肺功能的影响[J].中华麻醉学杂志,2013,33(11):1 293-1 295.

(收稿2015-11-27)

【中图分类号】R654.1

【文献标识码】A

【文章编号】1077-8991(2016)02-0011-05