肺癌靶向治疗不良反应的研究进展

沙永生 孔轻轻

(天津医科大学肿瘤医院，天津 300060)



肺癌靶向治疗不良反应的研究进展

沙永生 孔轻轻

(天津医科大学肿瘤医院，天津 300060)

肺癌； 靶向治疗； 肺毒性； 皮肤毒性； 护理

Lung cancer; Targeted therapy; Pulmonary toxicity; Skin toxicity; Nursing

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗模式和药物选择日趋多样化。相较于手术、放疗、化疗三大治疗手段，分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，现已成为国内外肿瘤治疗领域的热点[1]。但肺癌靶向治疗的不良反应与传统治疗的不良反应不同，目前相关治疗尚未达到满意效果。为提高肺癌患者的生活质量，对靶向治疗不良反应的防治和护理越来越受到护理同仁的重视。本文就近年来国内外对靶向治疗不良反应的研究进展综述如下，以期为临床工作提供参考。

1 肺癌靶向治疗药物

目前研究最广泛、最成熟的肺癌靶向药物是以表皮生长因子(Human epidermal growth factor receptor，EGFR)为靶点的药物，较常用的有人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)—口服制剂吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美纳)；以及EGFR单克隆抗体—注射针剂西妥昔单抗(爱必妥)[1]。

2 不良反应

2.1 皮肤毒性 皮肤毒性是EGFR-TKI最常见的不良反应，发生率高达79%～88%，包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤龟裂、色素沉着、甲沟炎、黏膜炎、毛发改变、光敏反应等[2]。

2.1.1 痤疮样皮疹 痤疮样皮疹的发生率最高，各种文献报道的皮疹发生率各不相同，依据来自FDA批准的Ⅲ期临床研究[3]的结果，厄洛替尼皮疹发生率75%，3～4级皮疹占4.8%；吉非替尼皮疹发生率为47%，3～4级皮疹占4.2%；西妥昔单抗发生率高达88%～100%[4]。皮疹一般在服药后的第7～10天出现，14天左右达到最严重，可在中断治疗4周后症状自动减轻或消失[3]。重症皮肤毒性发生率较低，目前尚未有关皮疹致死的报道[5]。皮疹主要分布在头面部油脂分泌比较旺盛的部位，包括面部、前胸、后背、头皮、腹部、臀部等，未见于手掌和足底[6]，有刺痛感、伴瘙痒，皮疹的出现是治疗有效的信号，但严重者也干扰治疗、影响患者生活质量使治疗中断[3]。

2.1.2 皮肤干燥、皮肤瘙痒 研究[7]表明，约有4%～35%的患者在治疗过程中可出现皮肤干燥、粗糙以及皮肤瘙痒。患者年龄大、有细胞毒性药物应用史、湿疹病史可使皮肤干燥症状加重，后期会出现皮肤龟裂伴疼痛，皮损主要分布于手指及脚趾末端、甲皱、指节关节处。

2.1.3 甲沟炎 研究[8]表明，约有12%～15%的患者会发生甲沟炎，通常在4～8周时出现。以甲皱处的炎症为特征，患者感到甲周疼痛，指甲脆弱、生长速度缓慢，有时会发生指甲断裂。

2.1.4 黏膜炎 EGFR-TKI患者服药后可出现口腔黏膜炎，表现为口干、口腔溃疡；少数患者可出现角膜炎、结膜炎，外阴阴道炎、生殖器溃疡等[9]。

2.1.5 毛发改变[10]毛发改变较罕见，仅有5%～6%的患者会出现，表现为脱发、面部多毛发或睫毛粗长[11]等症状。

2.1.6 毛细血管扩张症 毛细血管扩张可散布于面颊、耳后、前胸、后背以及四肢，表现为在丘疹脓疱的部位周围出现暗红色斑点，一般数月后会自愈，可能留有局部色素沉着。

2.2 胃肠道毒性 EGFR-TKI药物不良反应除皮疹外最常见的为腹泻，为剂量依赖性。厄洛替尼治疗过程中腹泻发生率为27%～55%，在 Lee等[12]的研究中，将厄洛替尼用于治疗不适于化疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中3～4度腹泻发生率为8%，且腹泻的发生率与皮疹严重程度存在相关性。此外，EGFR-TKI治疗可引起氨基转移酶升高，多为无症状的肝功能损害[13]。

2.3 肺毒性 研究[14-16]显示：EGFR-TKI可致间质性肺病(ILD)，表现为活动性呼吸困难、干咳，伴有或不伴有发热。少数病人服用吉非替尼后出现间质性肺炎和肺损伤。文献[14]报道，厄洛替尼最严重的不良反应是间质性肺炎，发生率为0.4%～5.8%，其中致死性ILD约占0.6%。对吉非替尼所致ILD的多变量分析[15]表明：性别、吸烟史、预先存在肺纤维化是导致ILD发生率增高的独立危险因素。近来发现，非小细胞肺癌患者术后若证实存在寻常型间质性肺炎或肺纤维化，如果接受厄洛替尼治疗，则增加致死性ILD的风险[16]。

2.4 多器官功能障碍 文献[15]报道厄洛替尼可同时或先后导致严重的多器官功能衰竭。宗晓福等[17]报道了1例厄洛替尼致重度皮疹和致死性间质性肺病的临床分析，患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出现重度皮疹，并且不会因为减量或停药而减轻症状。第3次服用厄洛替尼，虽然累计只有100mg，却合并出现了严重的药源性ILD和急性肺损伤，引起Ⅰ型呼吸衰竭。

3 护理

3.1 用药健康指导 在服用靶向药物前，向家属及患者详细说明药物的服用方法、注意事项及可能会出现的不良反应。保证按时按量服药，不可随意调整药量，不可漏服或超量服用；解释皮疹的严重程度与药物疗效及生存期的关系，明确减量或停药是严重皮肤不良反应治疗失败后的最终选择，只有皮肤反应持续2～4周仍无法消除时才中断治疗。向家属及患者讲解生活中的注意事项，以及出现皮疹时的处理措施，增强患者的信心，提高服药依从性。

3.2 皮疹的治疗和护理

3.2.1 皮疹的评估 目前最常用的肿瘤化疗药物不良反应严重度的评估标准为美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准4.0版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0， NCL-CTCAE v4.0)[18]。具体为：1级，无伴随症状的斑、丘疹或红斑；2级，有瘙痒或其他伴随症状的斑、丘疹或红斑，局部脱屑或其他损害的面积<50%体表面积；3级，严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹；脱屑面积>50%体表面积；4级，广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎；5级，死亡。

3.2.2 皮疹的治疗方法

3.2.2.1 西医治疗方法 临床上西医治疗以抗生素和激素类药物为主。1级皮疹处理：可局部应用抗生素和弱糖皮质激素药物，如红霉素、克林霉素、1%氢化可的松软膏(不推荐用于面部)、甲硝唑软膏等，避免使用乙醇擦洗(可促进皮疹恶化)。2级皮疹处理：可增加口服抗组胺药和四环素。3级皮疹处理：推荐减少靶向药物用量，对抗生素反应不敏感者，可给予小剂量的异维A酸20～30 mg/d[9]，若皮肤反应持续2～4周仍无法消除时推荐停用靶向药物，对皮疹的治疗不能中断。靶向治疗药物停用后皮疹明显好转或消失后，可从小剂量逐步恢复靶向治疗[2]。部分患者皮疹治疗后，症状仍严重，才考虑改用其他抗癌治疗方法。

3.2.2.2 中医治疗方法 临床上对EGFR-TKI皮疹的治疗有根据辩证分型采用中药内治和外治法。梁翠微等[19]依据舌苔、脉象及皮疹的特点，辩证为风热型、湿热型、血热型和阴虚型4种，分别采用四物汤加消风散加减，四物汤加六一散、黄芩、泽泻加减；四物汤加化斑汤加减；四物汤加益胃汤加减，治疗吉非替尼相关性皮疹，临床有效率72.7%。中药外治可采用炉甘石洗剂擦洗[20]；金银花液热湿敷[21]；呋喃西林面膜湿敷[22]；金银花洗剂擦洗联合外涂过氧化脂肪酸脂制剂[23]等，均取得了较好的疗效。

3.2.3 皮疹的日常护理 在日常生活中，注意皮肤护理。减少日晒时间，出门带遮阳伞，避免日光直晒及冷风刺激；保持皮肤清洁干燥，每日宜用温水或不含酒精的润肤剂清洁皮肤，勿用碱性肥皂，柔软毛巾擦拭；沐浴时不用过热的水，沐浴后可涂抹温和的润肤露或维生素E软膏；穿宽松、柔软、棉质的衣服，减少摩擦，并勤更换衣被；及时修剪指甲，勿抓挠皮肤，特别是有水疱和丘疹的部位，以免加重瘙痒或皮肤感染；甲沟炎应以预防为主，选择宽松透气的软底鞋，避免摩擦；有足癣者可以用温水或使用盐水泡足，并涂抹润肤露，以预防足部皮疹；保持口腔清洁卫生，每次进食后均应漱口，可用生理盐水漱口，也可用维生素B类喷剂；饮食宜清淡，以高蛋白、富含维生素和粗纤维的食物为主，多饮水，禁忌食用辛辣刺激性食物，保持大便通畅。

3.3 腹泻的治疗和护理 关于腹泻，西医方面没有十分有效的预防措施[24]。对于轻或中度腹泻，无需停药，可遵医嘱服用黏膜保护药物如蒙脱石散，止泻药物如洛哌丁胺和抗菌药物[25]以及近年来的微生态制剂双歧杆菌，改善靶向治疗对胃肠道的损伤[26]；对于重度腹泻导致脱水或有恶化趋势的患者，可短期停药。文献报道中医药治疗腹泻的方法有：清热燥湿法[27]、调和脾胃法[28]、温补肾脾法[29]等，张新峰等[30]根据中医证型探讨显示：年龄较小、化疗次数较少、KPS评分较高的患者，腹泻以湿热证为多见，应给予清热利湿药物；而年龄较大、化疗次数较多、KPS评分较低的患者，腹泻以脾肾阳虚证多见，应给予温补脾肾药物。

在护理上应注意观察腹泻的次数、颜色、性质及量，监测水电解质平衡，防止脱水；腹部注意保暖，加强饮食卫生，饮食以清淡、少油腻、低纤维素的食物为主，适当多饮水；腹泻期间注意肛周皮肤的护理，用温水擦拭，若肛周皮肤红肿可外涂氧化锌软膏或红霉素软膏；注意保护患者安全，防止出现突然眩晕跌倒等后果。

3.4 间质性肺炎的治疗和护理 少数病人用药期间会出现间质性肺炎。西医治疗主要以抗炎和激素为主。许建中教授[31]认为，肺间质纤维化的病因为本虚标实，“痰”“瘀”为标，肺肾两虚为本，治疗上应标本同治，采用中西医结合的原则。护理上指导患者进行有效呼吸功能锻炼，出院后进行有计划地运动锻炼，可预防继发感染。

3.5 强化患者的自我管理 大部分非小细胞肺癌患者选择在家行靶向治疗，因此强化患者的自我管理相当重要。李小燕等[32]采用自我管理模式对126例ILD痊愈出院的患者进行干预，措施包括帮助患者了解药物重要性、克服心理问题及控制情绪等，结果显示干预患者药物服用依从性和运动依从性显著高于对照组，感染次数和急性加重次数均较对照组显著降低。付路易等[33]建立了延续护理干预与质控小组，对42例患者实施出院后延续性护理指导，包括服药的指导、疾病症状管理与识别、药物不良反应的观察等，提高了患者的遵医率，一定程度上降低了不良反应的发生率。

综上所述，靶向药物已成为目前肿瘤治疗的发展方向，其不良反应也不容忽视，探讨科学、有效的护理方法，可以减轻靶向治疗过程中出现的各种不良反应，提高患者的生活质量。

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沙永生(1964-)，女，本科，副主任护师，科护士长，从事临床护理和护理管理工作

R473，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.05.013

2015-08-21)