妊娠期重症肌无力患者的临床研究进展

刘金林，孔丽娜

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000)



妊娠期重症肌无力患者的临床研究进展

刘金林，孔丽娜

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000)

关键词：重症肌无力；妊娠；新生儿；分娩；治疗

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种累及神经-肌肉接头传递，并以骨骼肌无力为特征的自身免疫性疾病。约有90%的MG患者体内可检测到人类乙酰胆碱受体(AChR)抗体，此抗体可引起补体介导的神经肌肉连接处突触后膜破坏，导致神经冲动传导减少[1]。MG为少见病，好发于育龄期妇女，患有MG的孕妇在妊娠期属于较为特殊人群，其不同妊娠阶段的注意事项以及处理方式选择都需要临床医生予以足够的认识和关注，以保证孕产妇及围生儿的安全。本文就MG与妊娠的相互作用、MG对新生儿影响、孕期处理等方面的研究进展进行如下综述。

1MG对妊娠及新生儿的影响

一般而言，MG对妊娠无明显的不良影响，但是一些小样本、基于某一家医院的回顾性研究可能提示MG会增加流产、早产等并发症的发生。一项针对163例妊娠合并MG的研究资料显示，MG并未增加早产儿、低出生体重儿以及小于胎龄儿(SGA)等的发生率[2]。戚庆炜[3]等在分析7例妊娠合并MG时发现，有1例出现早产，但早产的原因可能与患者同时合并SLE、狼疮性肾炎以及APS导致胎儿窘迫有关，与MG无直接的关联；有3例患者发生SGA，除1例不能排除与上述合并症有关外，SGA的发生率为2/7，较Wen等[2]所报道的发生率要高，产生差异的原因可能与样本含量小有关。目前对于妊娠合并MG是否导致胎膜早破及早产发病率增加存在争议。谭金凤[4]等在回顾性分析13例妊娠合并MG患者临床资料，结果显示病例中无一例出现早产、胎膜早破等并发症，而Hoff等[5]研究发现MG孕妇胎膜早破的发生率较正常对照组增加2倍。

孕妇MG的病情、AChRs抗体滴度以及妊娠期治疗方案的选择与新生儿MG(NMG)无明显相关性，因此NMG是否发生与严重程度也难以预测。妊娠合并MG的孕妇分娩的新生儿可发生短暂性MG，其发生率有的报道为5%～30%[6]。另有报道暂时性NMG的发生率为10%～20%，主要是由于妊娠后六个月免疫球蛋白抗体G通过胎盘进入胎儿血液循环所致[7]。NMG的典型临床特点出现在生后2～4d，包括呼吸困难、肌无力、哭声微弱、吸吮力差等症状。随着新生儿体内来自母体抗体的降解，症状多为自限性，一般持续3周左右缓解[8]。一项关于13例妊娠合并MG的研究[4]发现，3例既往行胸腺切除术的孕妇中有2例分娩的新生儿出现暂时性MG；2例妊娠期病情加重的MG患者所产新生儿未出现MG表现；1例未正规治疗的MG者分娩新生儿出现短暂性MG症状，以上说明NMG的多变性及难以预估性。患MG孕妇可引起新生儿先天性多发性关节弯曲(AMC)，是由于多种原因使胎儿在宫内活动减少引起关节弯曲(关节挛缩)所致。

2妊娠对MG的影响

由于MG主要发生在育龄期妇女，且不影响女性生育能力，所以女性MG患者均可能面临妊娠。妊娠对MG的影响因人而异，即使是同一妇女，在不同孕次或同一孕次不同妊娠时期对MG病情影响也不尽相同，因此，妊娠期间MG的病情变化是难以预测的。国外学者[6]对18例妊娠合并MG患者的临床资料回顾性分析得出：同妊娠前相比较妊娠期间有9例(占50%)病情趋于稳定，2例(占11%)出现病情缓解，7例(占39%)病情恶化。MG病情恶化常出现在妊娠前3个月或分娩后[9]，导致病情加重的常见诱因有生理负担加重、过度劳累、精神紧张、感染等。相反，通常在妊娠后六个月MG症状的得到改善[10]。女性死亡风险最高出现在诊断MG后的一年，最低风险是在诊断后七年。因此，患有MG的女性妊娠应至少推迟到发病后2年[11]。尽管考虑到这些，妊娠尚未显示在长期过程中对MG产生不利影响[7]。

3妊娠期MG的处理

3.1抗胆碱酯酶药物乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂药物如吡斯的明和新斯的明常用于治疗MG。尽管认为乙酰胆碱酯酶抑制剂限用于妊娠期，但现有证据并未发现此类药物增加致畸风险及其他不良妊娠结局。溴吡斯的明是治疗MG最常用的药物[1]，且目前没有吡斯的明致胎儿畸形的报道。

3.2糖皮质激素糖皮质激素如泼尼松以及它的生物活性化合物强的松为治疗MG的常用药物。妊娠期间使用糖皮质激素对胎儿几乎无致畸作用，但大剂量可能会引起胎膜早破及早产。一些回顾性研究发现怀孕前3个月使用波尼松有致胎儿唇裂风险，但在前瞻性研究中并未得到证实。患有MG的女性在怀孕前应告知糖皮质激素有增加唇腭裂的风险。需要注意的是胎儿上腭完全形成是在孕12周。因此，选择口服糖皮质激素的孕妇可考虑在孕满12周后使用。

3.3免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZA)是一种常用于治疗MG且可通过胎盘的免疫抑制剂。AZA与胎儿先天性异常发生无明显关联性[12]，且治疗剂量下未见流产、早产等发病率增加，说明孕期使用AZA是安全的。AZA常作为皮质类固醇激素的辅助制剂，也可作为在患者对波尼松不能耐受或无反应时的替代剂。在单独使用AZA也可能有效控制MG，治疗起始用量为50mg/d，连用数日，如果可以耐受就加大剂量至2～3mg/kg(100～250mg/d)，需定期复查血常规及肝功能。有研究[12]发现AZA可能与胎儿宫内生长受限及低出生体重儿有关，但尚无明确证据表明是AZA本身还是同时服用其他药物造成的。所以，在使用AZA时需要谨慎选择。

环孢素可通过胎盘进入胎儿体内，但目前尚无研究显示环孢素会引起胎儿严重并发症或畸形。一项研究发现服用环孢素肾移植患者中，妊娠后早产率明显增加，且伴有新生儿低出生体重，但在对接触过环孢素儿童进行的长期神经发育评估中，并未发现与正常儿童有显著差异[13]。因此，妊娠期使用环孢素治疗MG对孕妇的益处大于对胎儿的害处。

3.4利妥昔单抗(美罗华)美罗华容易通过胎盘是在妊娠16周后[14]，到目前为止，尚无与使用美罗华导致胎儿畸形的报道。有报道发现在妊娠期使用美罗华可致新生儿B细胞下降，但在出生六个月内这种情况就会恢复正常[15]。因此，美罗华在治疗妊娠期MG临床效果以及对胎儿的影响还需要更多研究。

3.5血浆置换血浆置换就是通过清除AChRAb、免疫复合物或其它血浆内容物发挥治疗作用，尤其适用于明显肌无力或出现肌无力危象的患者。通常每次置换血浆2～3L，一周可行3～7次，直至患者症状得到改善，最大置换量可达30L。血浆置换的治疗效果并不肯定，且无法通过检测AChRAb滴度或临床表现来预测患者症状是否得到改善，有的甚至出现一过性加重的现象。多数学者认为血浆置换对MG危象安全有效，但理论上由于血浆置换会改变激素水平，有可能引起早产[16]。

3.6胸腺切除术目前关于孕前是否应行胸腺切除术颇具争议。虽然MG的发病机制尚未明了，但认为其发生与胸腺有关。Téllez Zenteno等[17]对18例妊娠前行胸腺切除术患者临床资料进行分析，其中11%病情得到改善、39%病情恶化和50%病情无明显改变。据此认为胸腺切除术对患者的病情改善无明显作用。而Roth等[18]研究得出相反结论，认为孕前行胸腺切除术可改善MG患者病情。Hoff等[19]在观察73名MG患者的135次妊娠情况发现，妊娠前行胸腺切除术可使短暂性NMG发病率减少一半。国内学者[3]研究7例妊娠合并MG时发现，有4例在孕前行胸腺切除术，其中3例孕期MG病情稳定，而孕前未行胸腺切除术的3例MG患者孕期病情均发生恶化，由于研究样本含量小，尚不能充分说明孕前行胸腺切除对改善或稳定孕期MG病情有利。因此，妊娠前是否建议行胸腺切除术以改善妊娠结局，仍需大量临床研究来证实。

4分娩方式

由于子宫由平滑肌构成，其不受乙酰胆碱受体抗体影响，所以推荐孕妇经阴道分娩[7]。但在第二产程中有横纹肌参与且受乙酰胆碱受体抗体影响，因此可能需要产钳、吸引器等协助孕妇分娩[3，9]。剖腹产仅在有产科指征时进行，因为手术对MG患者来说是一个应激，可能会使患者病情加重。目前来说，剖宫产率仍然很高，可能与患者及其家属对MG会影响阴道分娩存在顾虑有关。谭金凤等[4]研究13例妊娠合并MG患者分娩方式时发现，除1例患者早期终止妊娠外，余12例患者均以剖宫产方式终止妊娠，其中仅有4例有产科指征，其余8例患者要求行剖宫产。

MG在神经内科较为常见，而妊娠合并MG在产科则很少见，对于这部分人群临床相关问题还未得到足够重视。目前对妊娠合并MG的认识主要来源于临床资料的回顾性分析，未来临床工作者应进行大量大样本病例的前瞻性研究，以获取更多妊娠合并MG相关的理论及临床依据，为MG患者提供更多帮助。

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(收稿日期：2016-01-23)

DOI:10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.02.0182

中图分类号：R746.1

文献标识码：A

文章编号：2095-4646(2016)02-0182-03