GC方案动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌初步研究

罗欣，林宇峰，陈凤婷，李杰贤，邹戈，秦国强，李强，杨锐林

(广州市番禺区中心医院泌尿外科，广东 广州 511400)

GC方案动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌初步研究

罗欣，林宇峰，陈凤婷，李杰贤，邹戈，秦国强，李强，杨锐林

(广州市番禺区中心医院泌尿外科，广东 广州 511400)

目的 探讨GC方案动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌的初步疗效。方法回顾性分析2012年12月至2016年3月广州市番禺区中心医院泌尿外科收治的14例T1G3-T3期膀胱尿路上皮癌患者的临床资料，其中12例手术后2～4周行GC方案动脉化疗2～3个疗程(d1，d8，d15，休息2周为1个疗程)，2例晚期膀胱癌患者(T3NxM0)行姑息动脉性动脉化疗2个疗程，化疗结束后半年评价疗效。结果所有患者随访7～26个月，1例T2bN0M0患者行TUR-Bt+动脉化疗后8个月肿瘤复发，1例肾盂癌根治术后膀胱转移患者(T2aN0M0)行TUR-Bt+动脉化疗后7个月复查膀胱无肿瘤复发，但因肝转移死亡；1例姑息性动脉化疗患者随访20个月肿瘤部分缓解，1例姑息性动脉化疗患者随访10个月死亡，其余10例患者均无瘤生存。动脉化疗无明显副反应。结论手术联合GC方案的动脉化疗能有效治疗膀胱尿路上皮癌，预防肿瘤复发与进展，毒副作用小，耐受性好。

膀胱尿路上皮癌；动脉化疗；GC方案；疗效

膀胱尿路上皮癌是泌尿系常见的肿瘤之一，膀胱癌初诊患者中约七成为非肌层浸润性肿瘤，经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-Bt)后膀胱灌注治疗能有效的降低肿瘤复发和进展，但治疗后肿瘤复发率高(5年内有24%～84%的患者复发[1-2])。对于低危、中危非肌层浸润性膀胱癌而言，TUR-Bt+膀胱灌注化疗(表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星等)可取得良好的效果，对于高危的非肌层浸润膀胱癌尤其T1G3，EUA建议电切术后辅助卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗，可达到80%的无瘤生存率，但对于肿瘤复发则无效。由于我国暂无卡介苗，因此对于高危膀胱癌的治疗，电切术后高复发率仍困扰着我们，且复发后存在进展的可能，进展后多为肌层浸润性膀胱癌，需要行全膀胱切除+尿流改道术，手术难度高，并发症多，严重影响生存质量，不少患者难以接受。我院近年来采用GC方案动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌(T1G3-T3N1M0)，临床疗效满意，现将报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年12月至2016年3月我院泌尿外科行GC方案动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌14例，其中男性11例，女性4例；年龄55～85岁，平均69岁；肿瘤分期为(T1G3-T3N1M0)，病理学均为尿路上皮癌。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗方法 8例患者行经尿道膀胱肿瘤电切术，病理分期为T1G3 7例，T2bN0M01例，4例行根治性膀胱全切+原位回肠新膀胱术，T3N0M03例，T3N1M01例。2例T3NxM0患者因不能耐受手术行姑息性化疗。总计Ⅰ期7例，Ⅱb期1例，Ⅲ期6例。

1.2.2 动脉化疗 所有患者均行股动脉穿刺置管，皮下放置化疗泵，所有患者导管尖端置于腹主动脉下段髂血管分叉处。

1.2.2.1 化疗方案 每次用药剂量：吉西他滨800 mg/m2，顺铂25～30 mg/m2，d1、d8、d15为一个疗程；如出现严重副反应则推迟化疗时间。化疗当天需要水化利尿，保证24 h尿量大于2 500 mL，以减轻顺铂肾毒性。治疗前后定期检查肝肾功能、血常规。当白细胞低于3.0×109/L者使用粒细胞刺激因子升高白细胞。所有患者术后1～3周行辅助性化疗，每例进行2～3个疗程。

1.2.2.2 操作方法 将顺铂和吉西他滨分别溶于30 mL生理盐水，经皮下动脉化疗泵注入腹主动脉下段，每次药物注射时间为20 min。

1.3 随访 动脉化疗结束后，2年内每3个月复查膀胱镜，3～5年每半年复查膀胱镜，每年复查盆腔CT。

2 结 果

全部患者随访7～26个月，1例T2bN0M0患者行TURBT+动脉化疗后8个月膀胱癌复发，1例肾盂癌根治术后膀胱转移患者行TURBT+动脉化疗后7个月复查膀胱无肿瘤复发，但因肝转移死亡；1例姑息性治疗的患者随访20个月PR，1例姑息性化疗患者随访10个月死亡，其余10例患者均无瘤生存(见表1)。本研究最常见的不良反应是白细胞减少、恶心呕吐、血小板减少，其中2例患者出现轻微的恶心、呕吐，2例患者出现轻度的血小板减少，3例患者出现中度的白细胞减少。没有患者出现严重骨髓抑制及肝肾功能损害。

表1 14例高危膀胱尿路上皮癌患者治疗策略及预后

3 讨 论

众所周知，与膀胱癌复发密切相关的因素有肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤分级，与肿瘤进展最相关的因素有肿瘤的肿瘤分期和病理分级[3-7]。T1G3膀胱癌复发率高，容易进展为浸润性膀胱癌，治疗方案一直存在争议，有的学者建议早期行全膀胱切除术，但手术难度高，并发症多，严重影响患者生存质量，患者难以接受。欧美国家推荐TURBT术后行BCG膀胱灌注治疗，但由于卡介苗不良反应大，接近50%的患者不能坚持3个疗程的维持治疗[8]，研究报道发现，即使接受卡介苗规范灌注治疗，仍有至少50%患者出现复发，19%～65%患者出现进展[9]。

由于我国卡介苗上市时间短，获得渠道有限，且价格不菲，临床运用病例很少。因此，寻找一种更有效的辅助治疗方案是临床工作者的不懈追求。全身化疗已是被证实预防肿瘤复发的有效方法，但因其副作用大，较多患者难以接受，最近发展起来的动脉化疗药物剂量减少，副作用发生率低，且控瘤效果比静脉化疗差。研究表明：动脉化疗时局部组织的药物浓度为全身的100～400倍，肿瘤组织中的药物浓度可达到正常组织的5～20倍[10-11]1970年，Kubota等[12]首先采用髂内动脉化疗治疗膀胱癌，在日本运用较多。我国从20世纪90年代开始这方面的研究，但发展迅速，CHEN等[13]报道：对于膀胱高级别非肌层侵润性膀胱癌电切术后辅助治疗，运用GC方案的动脉化疗与膀胱灌注化疗(表柔比星50 mg)相比，能更好地预防膀胱癌的复发及其进展(肿瘤局部复发率分别为16.7%、66.6%，肿瘤进展率分别为0、41.5%)，并且能减少膀胱刺激征(分别为0、18.5%)。Chen等[14]报道：对于T1G3期膀胱癌，动脉化疗(表柔比星+顺铂)+膀胱灌注化疗(表柔比星50 mg/m2)较单独膀胱灌注化疗(表柔比星50 mg/m2)能更好地预防膀胱癌的复发及其进展(肿瘤局部复发率分别为10.3%、45.4%，肿膀胱癌的复发率和进展率。刘卓炜等[15]尝试TURBt后予GC方案动脉化疗3个疗程，平均随访1年未见肿瘤复发，显示了良好的近期效果。

鉴于国内已有学者已开展膀胱癌辅助动脉化疗的研究，且取得一定疗效，但是研究的例数不多，动脉化疗的方案不一致，我们希望在此基础上进一步研究。本研究6例膀胱尿路上皮癌(T1G3)均为TURBT术后吡柔比星规律膀胱灌注治疗后复发的TIG3膀胱癌，复发时间基本在1年内，复发次数2～7次，每次复发均行TURBT+膀胱灌注治疗，说明膀胱灌注效果欠佳。GC方案已成为膀胱癌治疗的一线方案，我们尝试电切术后辅助GC方案的动脉化疗，随访7～26个月，6例暂未发现肿瘤复发，1例肾盂癌膀胱复发患者(T2aN0M0)术后7个月膀胱无肿瘤复发，但遗憾的是发生肝转移，最终不治。1例T2bN0M0膀胱尿路上皮癌患者因不能耐受全膀胱切除术行TURBT+动脉化疗治疗，术后8个月出现肿瘤复发，再次行TURBT术，现带瘤生存，一般情况较好。本研究提示：对于膀胱尿路上皮癌，保留膀胱手术后辅助GC方案的动脉化疗是有效、安全的治疗方案。这与叶云林等[16]报道的GC方案动脉化疗能有效的治疗T1G3膀胱癌的观点一致。动脉化疗较膀胱灌注治疗更有效的降低膀胱癌的复发率，我们猜测是与经动脉注射药物可以作用于膀胱壁全层，而经膀胱内灌注化疗药物仅作用在黏膜表层有关。对于高危、复发性的浅表性膀胱癌，保留膀胱手术后行GC方案的动脉化疗或许是个有效、安全的治疗选择，相比膀胱灌注，更能降低膀胱癌的复发率，但本研究病例数较少，其结果有待于多中心随机对照的大样本研究去证实。

对于肌层浸润性膀胱癌治疗及如何预防术后复发，国内外研究较多，Zhou等[17]报道GC方案动脉化疗治疗全膀胱切除术后盆腔复发取得良好的疗效。Shimizu等[18]对一组T2a的膀胱肿瘤行TUR切除后给予动脉化疗，5年10年总体生产率分别为76%和52.1%。Ishioka等[19]对一组T2～T4的膀胱肿瘤实施TUR-Bt，术后再给予动脉化疗，平均随访69.8个月，92%的患者可以保留膀胱并存活。本组4例T3期膀胱癌行根治性膀胱切除术后GC方案动脉化疗辅助治疗2个疗程，随访12～19个月，未发现肿瘤复发。与我院早期未行辅助动脉化疗相比，复发率有所降低，我们考虑这与动脉化疗在盆腔组织保持高浓度药物，对盆腔组织及淋巴结的癌细胞具有明显的杀伤作用有关。

本组临床运用吉西他滨联合顺铂的动脉化疗治疗膀胱尿路上皮癌，初步临床疗效良好，所有患者在动脉化疗期间，无一例患者发生重度骨髓抑制反应及肝、肾功能损害，仅2例患者有轻微恶心、呕吐反应和脱发，5例患者发生Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，所有患者均能完成2～3个疗程化疗。但是由于病例数量有限，观察时间短，对患者的长期预后有待于进一步观察。本研究结果有待于更多中心、更多的患者去证实，尤其是多中心随机对照的大样本研究。

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R737.14

B

1003—6350（2016）22—3737—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.042

2016-06-12)

广东省广州市番禺区科技和信息化局项目（编号2014-Z03-34）

罗欣。E-mail：54464604@qq.com