FoxO1参与能量代谢的分子机制*

舒　晴，　陈　瑞，　梁凤霞△，　吴　松，　刘建民，　杜艳军，　张晓明，　李　佳，　陈　丽

1湖北中医药大学针灸骨伤学院/针灸治未病湖北省协同创新中心，武汉　4300612华中科技大学同济医学院附属协和医院中西医结合科，武汉　430022

综述

FoxO1参与能量代谢的分子机制*

舒晴1，陈瑞2△，梁凤霞1△，吴松1，刘建民1，杜艳军1，张晓明1，李佳1，陈丽1

1湖北中医药大学针灸骨伤学院/针灸治未病湖北省协同创新中心，武汉4300612华中科技大学同济医学院附属协和医院中西医结合科，武汉430022

关键词：能量代谢；FoxO1；分子机制

机体通过物质代谢，从外界摄取营养物质，同时经过体内分解吸收将其中蕴藏的化学能释放出来转化为组织和细胞可以利用的能量，这一能量的释放、转移、贮存和利用的过程称为能量代谢。糖代谢是机体能量代谢最主要的表现形式，血糖水平的稳定主要受肝脏和胰腺调节。骨骼肌作为能量支出的主要器官，消耗了人体总葡萄糖量的85%[1]，并且同样能通过将葡萄糖转化为肌糖原来储存过剩的能量。脂肪细胞则通过将摄入的多余的能量储存为三酰甘油，并且在饥饿时将脂肪分解为葡萄糖来为组织供能[2]。同时脂肪细胞还能分泌一些细胞因子来调节摄食[3]和胰岛素敏感性[4]。下丘脑作为机体调节能量代谢的中枢，包含各种调节内分泌的神经核团，能够接收机体关于内分泌、能量代谢相关的信号，从而作出反应调控能量的代谢[5]。

叉头状转录因子O1(forkhead box transcription factor O1，FoxO1)属于Fox转录因子家族，是新近发现的一种能量代谢的重要调节因子。作为胰岛素信号通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路的下游因子，它既能作用于分泌胰岛素的胰腺，还广泛表达于胰岛素作用的靶器官(如肝脏、骨骼肌、脂肪组织)，同时在能量调控中枢——下丘脑通过其乙酰化水平的不同发挥不同的能量调节作用[6-7]。无论是在空腹、进食还是胰岛素抵抗状态下，FoxO1都像一个能量调节的天平，将机体能量代谢的失衡状态纠正。在空腹状态下，FoxO1能够促进肝脏糖异生作用，并将肌肉从消耗碳水化合物供能的状态转换为消耗脂肪供能[8]。在进食后，肝脏与胰腺的FoxO1被胰岛素所抑制，促进肝脏将葡萄糖氧化或转化为脂肪酸储存起来[9]。在胰岛素抵抗状态下，FoxO1会促进胰腺细胞的增殖，以分泌更多的胰岛素来补充人体的需求[10]。同时还能够保护胰岛β细胞免受胰岛素抵抗所致的氧化应激损伤[11]。越来越多的研究表明，FoxO1就像一个能量调节的信使，在各个脏器中通过调控细胞增殖和介导基因的表达来调节摄食、糖异生、胰岛素分泌、脂肪细胞分化从而影响整个机体的能量代谢。现将FoxO1调控能量代谢的分子机制论述如下。

1FoxO1与胰腺β细胞

胰腺作为一个重要的内分泌器官对调节人体的血糖起着至关重要的作用，胰腺由大小不等的细胞团——胰岛组成，胰岛主要由4种细胞组成：α细胞、β细胞、δ细胞和PP细胞。其中β细胞能通过分泌胰岛素来调节血糖，主要受到PI3K/Akt信号通路的调控。FoxO1在胰腺内广泛表达[12]，对β细胞有着重要的调节作用。通过胰岛素信号通路中Akt的磷酸化来调节胰岛素的分泌[13]。除了能被Akt的磷酸化所激活，FoxO1不同的乙酰化状态同样会影响胰岛素的分泌。正常情况下FoxO1存在于细胞质中，通过激活Akt来促进胰岛素的分泌[12]。在氧化应激状态下，FoxO1被乙酰化而进入细胞核，导致细胞质内的FoxO1的含量减少，胰岛素的分泌降低。在去乙酰化酶SIRT1的作用下，FoxO1脱去乙酰基进入细胞质，发挥其保护胰岛β细胞免受氧化应激损伤的作用[11]。同时氧化应激还会激活c-Jun氨基末端激酶(JNKs)，从而降低Akt的活性，减少FoxO1的磷酸化，最终导致细胞核内的FoxO1更加不容易释放入细胞质而加重β细胞的损伤[14]。FoxO1在胰腺细胞的增殖和分化中同样起着重要作用。胰腺β细胞的增殖要经过一系列的生理过程，胰腺和十二指肠同源盒1(Pdx-1)在胰腺发育过程中起到了重要作用。作为一种转录因子，Pdx-1在胚胎时期所有的内分泌细胞中均有广泛的表达，但在成人的胰腺中仅仅只在β细胞中表达[15-16]。Pdx-1能够调控胰腺β细胞内的基因表达如胰岛素、葡萄糖转运因子(Glut2)和葡萄糖激酶[17]。FoxO1通过竞争性结合Pdx-1激动剂来抑制Pdx-1的表达，发挥促进胰岛β细胞生长的作用[10]。在氧化应激状态下，Pdx-1会由细胞核进入细胞质，同时FoxO1会进入细胞核从而限制β细胞的分化和增殖[18]。综上所述，在机体不同的应激状态下，FoxO1在胰腺中具有双重的作用，既可以限制胰岛β细胞的增殖，以能刺激胰岛素的分泌，又可在应激条件下导致胰岛素分泌的降低。

2FoxO1与肝脏

肝脏对血糖的调控主要通过以下几个方面来实现：调节血液中的葡萄糖进入肝细胞、肝糖原的合成、糖异生作用和肝糖的分解[19]。在空腹状态下，胰岛素在肝脏中含量会下降从而使糖异生增加。这一过程主要是由于2种葡萄糖酶：葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、磷酸烯醇丙酮酸盐羧基酶(PEPCK)的表达上调引起的[20]。FoxO1能与G6Pase和PEPCK激动剂相结合而抑制其表达[21]，通过这一过程对肝脏的糖代谢起重要的调节作用。空腹状态下，FoxO1在Akt的作用下脱去磷酸基进入细胞核并产生活性，这一作用诱导了G6Pase和PEPCK的转录，导致肝糖合成入血，从而维持空腹血糖的稳定[22]。同时，FoxO1还能和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的辅激活因子(PGC1-α)一起协同促进G6Pase的表达而加强糖异生和肝糖原的分解[23-24]。进食后，胰岛素通过PI3K/Akt信号通路激活Akt，进而使FoxO1磷酸化从核内释放，从而抑制糖异生，起到降低血糖的作用[25]。

肝脏的脂质代谢同样与FoxO1有关[22]。FoxO1对胰岛素依赖的肝细胞极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和转运起着重要作用，这一作用主要通过调控2种重要蛋白的转录来实现：载脂蛋白CⅢ(ApoC-Ⅲ)和微粒体三酰甘油转动蛋白(MTP)[26-27]。如前所述，空腹状态下，胰岛素分泌降低，Akt处于抑制状态，FoxO1被激活，导致肝细胞合成VLDL限速酶MTP的增加，从而增加VLDL的合成[28]。除此之外，FoxO1能使肝组织分泌更多的ApoC-Ⅲ并能增加其转录活性。这种载脂蛋白能够抑制脂蛋白脂肪酶的活性，从而降低脂肪的水解，增加体内脂肪含量[29-30]。进食后，FoxO1失活，上述2条通路被抑制，最终能够防止餐后高血糖的发生。另外，在胰岛素抵抗状态下，抑制FoxO1的活性同样能够预防高血糖和高脂血症的发生。但在另一项研究中发现，提高FoxO1的活性还会导致一些脂类的合成蛋白如固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、脂肪酸合酶(FAS)受到抑制[31]，从而减少脂类的合成。这一矛盾的结果可能是因为FoxO家族内其它亚型通过其它通路影响了脂质代谢[22]。

3FoxO1与骨骼肌

骨骼肌是机体能量支出的重要器官，它消耗了整个人体摄入葡萄糖的85%。即使是在安静状态下，骨骼肌的代谢量也占人体总代谢量的30%[32]。FoxO1同样通过激活一系列的酶来影响骨骼肌的代谢。这些酶通过调节主要的能量来源——脂肪和碳水化合物的氧化来影响机体的能量代谢。在机体能量不足时，FoxO1促进丙酮酸脱氢酶-4(Pdk-4)的表达，而Pdk-4具有抑制葡萄糖糖化供能的作用。同时，在小鼠C2C12成肌细胞中，FoxO1的过表达同样会促进脂蛋白脂肪酶的表达，从而水解血浆中的三酰甘油，使其转化为脂肪酸[33]。CD-36是一种能促进肌肉组织摄入脂肪酸的血清移位酶，FoxO1能够改变其在细胞内的分布。经过FoxO1的介导，CD-36在细胞膜的含量会增加10倍，导致细胞内的三酰甘油含量增加[8]。以上2种方式均会促进脂肪酸的摄入和氧化。提及饥饿或运动状态对骨骼肌的影响，与之关系最为紧密的就是PPAR家族，其在肌肉组织中表达最多的是PPAR-δ[34]。激活PPAR-δ能够增加骨骼肌中脂肪酸的氧化和葡萄糖的利用，从而预防肥胖[35]。FoxO1同样能够通过激活PPAR-δ增加肌肉组织对脂肪酸的耐受性[36]。综上所述，FoxO1会在饥饿状态下激活或者表达，能够通过促进骨骼肌组织吸收脂肪酸作为能量储备以保持机体的能量平衡。

4FoxO1与脂肪组织

脂肪组织在调控能量代谢、保持机体能量平衡中起着重要的作用。脂肪细胞能将机体摄入过多的能量转化为三酰甘油储存起来。在机体缺乏能量供给时，将三酰甘油氧化以提供组织所需要的能量[37]。除此之外，脂肪细胞还能分泌一系列的脂肪因子作用于大脑和其它的组织来维持机体的能量平衡[38]。当机体的能量摄入大于能量消耗时会出现肥胖，继而会导致胰岛素抵抗，从而改变脂肪因子的分泌、表达和巨噬细胞的渗透，最终导致2型糖尿病、高脂血症、高血压甚至动脉粥样硬化[39]。

FoxO1具有抑制脂肪生成的作用。它不仅能够抑制前脂肪细胞系的分化[40]，同时还能够上调脂肪细胞中抵抗素的基因表达从而抑制脂肪细胞的分化成熟[41]。FoxO1不同的乙酰化状态对脂肪细胞分化也有一定的影响。沉默信息调节因子1(SIRT1)和沉默信息调节因子2(SIRT2)，是2种NAD依赖的去乙酰化酶，能够将FoxO1去乙酰化从而促进其从细胞核内转运到细胞质。这一过程会直接影响到促进脂肪细胞成熟的基因如PPARγ、C/EBP-α的表达水平[42-43]，从而影响脂肪细胞的分化。

FoxO1不仅能影响脂肪细胞的分化，还对脂肪细胞分泌的脂肪因子具有调控作用。脂联素作为脂肪组织分泌的一种主要脂肪因子，能够对肥胖、胰岛素抵抗、炎症和心血管疾病对机体的损伤起到多重的保护作用。FoxO1能够通过调控二硫键氧化还原酶类似蛋白(DsbA-L)、PPARγ的表达来调节脂联素的生物合成[44-45]。瘦素(Leptin)是白色脂肪组织分泌的另一种重要脂肪因子，它的含量与机体的脂肪含量成正比。主要作用是向下丘脑发送信号以调控摄食和机体能量平衡。瘦素的缺乏会导致摄食增加、肥胖、血液内胰岛素水平过高无法作用于靶器官、高血糖等。FoxO1能够通过抑制STAT3-Leptin-POMC信号通路而引起瘦素抵抗，从而导致肥胖和胰岛素抵抗[46]。抵抗素(Resistin)同样由脂肪细胞分泌，其增加会导致高血糖和胰岛素抵抗的发生[38]。FoxO1能够通过直接作用于抵抗素的激动因子从而促进抵抗素基因的表达[41]。综上所述，FoxO1作为一种转录因子，参与了多种脂肪因子的调控与表达。由于这些脂肪因子的作用不尽相同，FoxO1亦可在机体不同的状态下发挥不同的能量代谢作用[44]。

5FoxO1与下丘脑

下丘脑是机体调节食欲和能量代谢的中枢，下丘脑神经元感受着循环代谢产物(如瘦素、胰岛素、葡萄糖等)的变化，协调反应以维持正常体重和代谢[47-48]。下丘脑有不同核团，其中下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARC)与正中隆起毗连，缺乏血脑屏障，并且在第三脑室的周围，因此脑脊液中的激素和营养物质能够直接扩散进入其周围的细胞外液，是下丘脑主要感受外周代谢信号的区域[49]。下丘脑弓状核内有多种参与食欲调节的神经肽。抑制摄食的前阿黑皮素(POMC)神经元和促进食欲的神经肽Y(NPY)、刺鼠相关肽(AgRP)是摄食和能量消耗的主要调节者，这3种神经肽一起协同作用维持机体的摄食平衡[50]。

在下丘脑弓状核，FoxO1通过PI3K/Akt信号通路促进下游AgRP和NPY的基因转录，通过拮抗信号转导与转录激活因子3(STAT3)的活性抑制POMC的基因转录，从而促进摄食[51]。然而，新的研究结果显示FoxO1的不同的乙酰化状态决定了其对下游基因转录活性的调节，乙酰化的FoxO1能促进AgRP和NPY基因转录，而去乙酰化的FoxO1则无促进作用，下丘脑SIRT1则通过去乙酰化FoxO1抑制其介导的下游基因的转录活性，减少摄食[52-53]，SIRT1介导的去乙酰化FoxO1也参与调节POMC mRNA表达和摄食[54]，通过调节摄食以进一步缓解肥胖导致的胰岛素抵抗[7]。同时，乙酰化FoxO1减少导致TRB3表达减少，则降低TRB3和Akt的联系，导致胰岛素敏感性升高，改善葡萄糖代谢[55]。

下丘脑腹内侧核(ventral medial nucleus of the hypothalamus，VMH)，但于下丘脑内侧基底部，位于弓状核的上方，紧邻第三脑室。同样可以接收第三脑室内传来的信号。类固醇生成因子-1(SF-1)神经元是腹内侧核内重要功能性神经元，参与调控体重和能量平衡[56]。SF-1神经元内FoxO1的缺乏会导致能量消耗的增加和体重的下降。同时，在饥饿状态下，机体对自身能量的消耗也会失去调控。在骨骼肌和心脏这些外周器官，FoxO1在SF-1神经元中的低表达会导致改善机体的糖耐量并增加胰岛素敏感性[57]。

6展望

从以上这些与FoxO1相关信号通路的研究可以看出，作为一个转录因子，FoxO1从多个层面参与了代谢相关的分子机制。但以上这些研究大多基于实验动物或细胞。在临床上，FoxO1的基因变异可能会导致胰岛素的分泌和糖耐量的异常，从而增加患2型糖尿病的风险[58]。但也有研究显示，FoxO1基因内的一些碱基序列具有一定的预防2型糖尿病的作用[59]。这些临床方面的研究说明FoxO1在人体内也可以起到调节能量代谢的作用，但可能因为人体的内环境更为复杂，所以其功能尚无定论。

综上所述，FoxO1在能量代谢的重要器官如胰腺、肝脏、骨骼肌、脂肪组织、下丘脑中均有表达。它不仅能够影响胰腺的增殖，干预β细胞的成熟。FoxO1还在保持肌肉的含量、促进脂肪细胞分化方面起着重要的作用。同时，FoxO1还能够调控参与代谢的内分泌激素如胰岛素、瘦素、抵抗素等，在机体的能量代谢过程中起到了重要的作用。作为一个转录因子，由于其影响的通路较多，通路之间的相互影响反而会产生对机体能量代谢不同的影响。理清FoxO1对不同的能量代谢因子的特异性作用，是明确FoxO1作用的一个重要方向，同时也可以为治疗内分泌代谢性疾病提供一个新的治疗靶点。

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(2016-01-05收稿)

中图分类号：R343.8

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.03.023

*国家自然科学基金资助项目(No.81473787)；国家自然科学基金青年基金资助项目(No.81001557)

舒晴，男，1984年生，医学博士，主治医师，E-mail：shuqingj@outlook.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：unioncr@163.com(陈瑞)；fxliang5@hotmail.com(梁凤霞)