结直肠癌肝转移个体化综合性治疗的研究进展

陈文政综述，柳青峰，王燕庆审校

(1. 大连医科大学第二临床医学院，辽宁 大连 116027；2.辽宁省人民医院 普外科，辽宁 沈阳 110013)



结直肠癌肝转移个体化综合性治疗的研究进展

陈文政1综述，柳青峰2，王燕庆2审校

(1. 大连医科大学第二临床医学院，辽宁 大连 116027；2.辽宁省人民医院 普外科，辽宁 沈阳 110013)

[摘要]结直肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，近年来其发病率逐渐上升。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，并且肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。结直肠癌肝转移患者通过手术治疗、新辅助治疗、分子靶向治疗、肝动脉导管化疗栓塞治疗、射频消融治疗等个体化综合治疗后，疾病进展可得到控制，并可改善生活质量，延长生存时间。本文就结直肠癌伴肝转移的个体化综合性治疗最新进展进行综述。

[关键词]结直肠癌；肝转移；综合治疗

[引用本文]陈文政，柳青峰，王燕庆.结直肠癌肝转移个体化综合性治疗的研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(1)：97-100，102.

结直肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，近年来其发病率逐渐上升。结直肠癌最常见的远处转移部位是肝脏，在结直肠癌的病程中大约有50%的患者会发生肝转移。约有15%～25%的患者在首次就诊时就发现已合并有肝转移，另有15%～25%的患者肝转移发生在行结直肠癌原发灶根治术后。肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。本文就结直肠癌伴肝转移的个体化综合性治疗最新进展作一综述。

1手术治疗

结直肠癌肝转移的首选治疗方法是手术切除，那些能根治性切除肝转移灶的患者中位生存期可达35个月，5年生存率可达30%～50%，但是大约只有25%的患者适合手术治疗；而无法切除肝转移灶患者的中位生存期仅为6.9个月，5年生存率接近0[1-4]。

结直肠癌肝转移传统手术方式为肝叶切除，但是目前通过肝段切除可以尽可能多的保存正常肝脏，也可切除之前在肝叶切除方案中认为无法切除的肝脏病灶。如果肝转移灶无法行根治性切除，则应选择性地进行姑息性切除。Pawlik等[5]通过对一组557例结直肠癌肝转移患者进行研究，认为只要切缘是阴性，就可认为是根治手术。以腹腔镜和机器人为代表的微创外科技术有利于病人术后康复，使部分结直肠癌肝转移患者能够接受结直肠和肝脏的同期手术。Hida等[6]对904例结直肠癌肝转移病例进行研究，226例接受腹腔镜手术，共有28例中转开腹，其中23例是由于周围脏器受到肿瘤侵犯，其他5例则是因为腹腔粘连、出血和视野受限等。腹腔镜组和开腹组NCI-CTCAE 2～3级并发症发生率分别为17%和24%(P=0.02)，严重并发症(3～4级)为4%和12%(P<0.001)，中位术后住院时间分别为14 d和17 d(P=0.002)。姚宏伟等[7]通过对31例能够行手术治疗的结直肠癌肝转移患者行前瞻性研究，结果表明总生存率87.1%，无瘤生存率71.0%，同时也表明微创手术治疗可切除的结直肠癌肝转移是安全、可行的。

2新辅助治疗

对于交界性可切除或初始不可切除但潜在可切除的结直肠癌肝转移患者可使用新辅助治疗。而那些从未化疗或12个月内未接受过化疗的患者行新辅助治疗的临床效果更好。不能行一期手术切除的结直肠癌肝转移的患者，术前化疗可使肝转移瘤及原发肿瘤降期，从而提高手术切除率。但是目前仍没有标准的新辅助治疗方案，主要为奥沙利铂或伊立替康的联合化疗方案，其中FOLFOX 占70%,FOLFIRI为7%，FOLFOXIRI为4%[8]。化疗的有效率与长期生存率密切相关[9-10]。

3分子靶向治疗

目前用于治疗结直肠癌肝转移的分子靶向药物主要有西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞格菲尼等。

3.1抗表皮生长因子受体单克隆抗体

包括西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗作为一种IgGl型抗体，以人表皮生长因子受体作为靶点，与肿瘤细胞表皮生长因子受体特异地结合减少酪氨酸激酶的激活，从而影响肿瘤细胞的生物学特征，包括细胞增值、肿瘤血管生长以及肿瘤细胞的迁移和侵袭等。同时也能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而加强化疗效果。西妥昔单抗最常见的副作用包括皮肤毒性反应、头痛、腹泻和感染等。和西妥昔单抗相比，帕尼单抗与表皮生长因子受体具有更高的亲和性，它是一种完全人源化的单克隆抗体，其作用机制与西妥昔单抗相同。西妥昔单抗及帕尼单抗对K-ras野生型的肿瘤治疗有效。

3.2抗血管内皮生长因子受体抗体

主要包括贝伐珠单抗和阿柏西普等。 贝伐珠单抗是重组的人源化、人鼠嵌合单克隆抗体，通过与VEGF结合，从而阻止和减弱其与血管内皮细胞表面受体的结合来抑制血管内皮细胞的增殖和新生血管生成，发挥抗肿瘤的作用。贝伐珠单抗常见的副作用包括高血压、蛋白尿、出血和伤口愈合延迟等。使用贝伐珠单抗治疗，无论K-ras基因是野生型还是突变型均可获益，因此贝伐珠单抗的使用和K-ras基因状态无关[11]。

阿柏西普可与VEGF-A、VEGF-B和PIGF(胎盘生长因子)结合，从而阻止和减弱VEGF-A、VEGF-B、PIGF与VEGFR-1和VEGFR-2的结合。阿柏西普可与FOLFIRI化疗方案联合用于治疗成人转移性结直肠癌。Van Cutsem E等[12]对1226例结直肠肝转移患者进行了一项随机临床研究，对阿柏西普的安全性和有效性进行了评价。这些患者一部分是在接受以奥沙利铂为基础的新辅助治疗后肿瘤继续生长，另一部分是在术后接受以奥沙利铂为基础的联合化疗后6个月内出现肿瘤复发和肝转移。这些受试者被分为两组分别接受阿柏西普+FOLFIRI方案和安慰剂+FOLFIRI方案治疗，直至肿瘤进展或出现难以耐受的毒副作用。结果显示：阿柏西普+FOLFIRI方案组和安慰剂+FOLFIRI方案组受试者的中位生存期分别为13.50和12.06个月(P=0.032)，两组中肿瘤体积缩小的患者比例分别为19.8%和 11.1%(P=0.0001)。此外，中位无进展生存期(PFS)分别为6.90和4.67个月(P<0.0001)。阿柏西普最常见的不良反应包括疲劳、食欲减退、体重下降、头痛、口腔溃疡、腹痛腹泻、白细胞计数降低、高血压、尿蛋白增加等。

3.3多激酶抑制剂

瑞格菲尼(Regorafenib)是一种新型的多激酶抑制剂，能够抑制肿瘤生长的多种酶,用于治疗转移性结直肠癌。Grothey等[13]进行了一项全球多中心、随机对照III期实验。共有1052例转移性结直肠癌患者参与了实验，其中760例患者被随机分配接受瑞格菲尼治疗，255例患者接受安慰剂治疗。瑞格菲尼组的中位生存期为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，生存期增加了29%(P=0.0052)。最常见的3+级不良反应是疲劳，手足皮肤反应，腹泻,高胆红素血症，高血压等。此外，瑞格菲尼可能会导致严重或致命性的肝毒性。

4新辅助治疗联合分子靶向治疗

新辅助治疗和分子靶向治疗结合可增加肿瘤细胞的病理反应率，从而改善生存率及生存时间。 Yokomizo等[15]通过19例不能一期切除的结直肠癌肝转移患者行卡培他滨+奥沙利铂+贝伐株单抗治疗，结果表明反应率为56.6%，疾病控制率为93.8%。Kataoka等[16]对115例结直肠癌肝转移患者行新辅助治疗，其中48例转移灶可切除，67例转移灶不能切除，予以新辅助治疗后，67例中有12例转移灶转化可切除，通过多因素分析表明联合治疗组和不可切除组在术后总生存期具有明显差异，使不能一期切除的结直肠癌肝转移患者总生存期延长。郭曦等[17]通过纳入转移性结直肠癌患者77例，用贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗方案，结果有效率为18.8%(12/64)，疾病控制率为75.0%(48/64)。与单纯FOLFOX/FOLFIRI化疗相比，可显著提高肿瘤切缘显微镜下阴性(R0)切除率(25.7% vs.7.4%，P<0.01)。

5肝动脉导管化疗栓塞治疗

肝动脉导管化疗栓塞术(TACE)能有效降低肝转移灶的血液供应，使肿瘤细胞缺血坏死。Gruber-Rouh等[18]对564例结直肠癌肝转移患者进行了共3384次TACE治疗来研究TACE治疗结直肠癌肝转移的效果及预后因素。其中采用丝裂霉素C+碘油方案占43.1%，丝裂霉素C+吉西他滨+碘油方案占27.1%，丝裂霉素C+伊立替康+碘油方案占15.6% ，丝裂霉素C+伊立替康+顺铂+碘油方案占15.6%。研究结果显示部分缓解为16.7%，肝脏无进展生存期为48.2%，进展期为16.7%，1年生存率为62%，2年生存率为28%，3年生存率为7%,中位生存期为14.3个月。肿瘤的TN分期、肝外转移、肿瘤数目、肿瘤位置及选用TACE治疗方案与预后无明显关系。王平等[19]报告27例出现肝转移的结直肠癌患者术前经TACE治疗1周后瘤体内血管平均血流速度及瘤体内血管血流指数均明显减少，病理结果显示在瘤体中央有明显的区域性坏死，而肿瘤周边部分则出现淋巴细胞为主的慢性炎症反应。

近些年来出现了一种新的肝动脉导管化疗栓塞方法即DEB-TACE。在这种方法中,药物释放粒子取代了碘油，通过TACE的方法将药物释放粒子注入肿瘤供养血管内，粒子缓慢且持续的释放药物，使肿瘤中药物的浓度增加，而全身药物浓度相对较低。

最常用的药物释放粒子为伊立替康粒子。Eihcler等[20]通过对11例结直肠癌肝转移患者进行一项临床研究来评估伊立替康粒子的安全性、技术上的可操作性、药代动力学及肿瘤对药物的反应率。在这项研究中患者只出现了轻度和中度不良反应，伊立替康和SN-38(伊立替康的活性中间体)平均最大药物浓度分别为194 ng/mL和16.7 ng/mL。9例患者对治疗有效，完全缓解率为18%。Martin等[21]通过对10例不可切除的结直肠癌肝转移患者进行了伊立替康粒子与FOLFOX联合应用的一期实验，初始9个月和12个月的病理反应率都为100%，40%的患者经过治疗后可行手术治疗，中位生存期为15.2个月。Aliberti等[22]通过对82例行化疗失败的结直肠癌肝转移患者进行了伊立替康粒子的二期研究。结果表明3个月时病理反应率为78%，中位生存期为25个月。Martin等[23]使用伊立替康粒子联合FOLFOX和贝伐珠单抗的方案治疗70例结直肠癌肝转移患者，其中40例患者接受伊立替康粒子与FOLFOX和贝伐珠单抗联合治疗，30例患者接受FOLFOX和贝伐珠单抗治疗。按改良的肿瘤反应率评估标准(mRECIST)评估肿瘤缓解率，实验组具有高缓解率。肝脏无进展生存期分别为12.8个月和10.5个月。实验组3/4级不良反应发生率为54%，而对照组为46%，两组无明显差异。说明此种治疗方案不仅可以提高肿瘤的缓解率和手术切除率，也可以延长肝脏无进展生存期。

6射频消融治疗

6.1射频消融与手术相结合

对于肝脏多发转移瘤，通过手术切除主癌灶后利用射频消融剩余癌灶，可以减少正常肝组织的损伤和保护肝功能。应用射频消融治疗外科手术后肝内复发的患者也有很好的临床效果。对于那些在手术过程中新发现的病灶，通过射频消融能够增加其切除机会。Kennedy等[24]回顾性分析了130例行腹腔镜射频消融术的结直肠癌肝转移患者的临床资料，其中有31例(24%)因无法手术切除而选择腹腔镜射频消融术，52例(40%)因存在较重的内科合并症而不能耐受根治手术而选择此手术，47例(36%)为病人自主选择。术后中位生存期为40.4个月，1、3、5年生存率分别为93.5%、50.1%和28.8%。9.2%的病人出现了局部复发(其中病灶直径<3 cm者仅有3.6%复发)。仅有1例病人在行射频消融术后出现腹腔脓肿，经穿刺引流后治愈。

6.2射频消融联合化疗

射频消融与化疗联合治疗结直肠癌肝转移的疗效较单纯化疗或者射频消融有较大提高。Boame等[25]通过对168例结直肠癌肝转移术后患者进行了回顾性研究。在行肝脏转移灶切除术后，10%的患者为R0切除，15%的患者使用术中射频消融，19%的患者接受过新辅助治疗，31%接受术后化疗，是否使用术中射频消融与生存期无明显关系。接受过化疗比没接受过化疗可以获得更长的生存期和肝脏无进展生存期。

7结语

结直肠癌肝转移发病机制及其复杂，有研究表明rhLK8在体外通过介导线粒体凋亡的途径来介导内皮细胞凋亡，Ahn等[26]通过结直肠癌肝转移动物模型证实rhLK8可以显著抑制人结直肠癌细胞的肝转移，结合使用5-FU联合应用能够增加生存期。如果能够明确结直肠癌肝转移的发病机制，就可以从病因出发来治疗结直肠癌肝转移。手术治疗是目前治愈结直肠癌肝转移的最有效方法，但不是所有患者都适合手术治疗。而其他各种治疗结直肠癌肝转移的方法都有其局限性，因此对于每一个结直肠癌肝转移的患者都应制定一个个体化综合性的治疗方案，从而改善生存质量并延长生存期。

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Research progress of individual and comprehensive therapy for colorectal carcinoma with liver metastases

CHEN Wen-zheng1, LIU Qing-feng2，WANG Yan-qing2

(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,People′sHospitalofLiaoningProvince,Shenyang110013,China)

[Abstract]Colorectal carcinoma is a common malignant tumor of the digestive system. Its incidence is gradually rising within recent years. Liver is the most common metastasis organ of colorectal carcinoma and liver metastasis is the major cause of mortality for colorectal cancer. Through surgery, neo-adjuvant therapy, molecular target therapy, intra -arterial hyperthermia chemoembolization, and radio frequency ablation, we can control the disease progression and improve the life quality of patients and prolong their survival time. Research progress of individual and comprehensive therapy for liver metastases from colorectal carcinoma is reviewed in this paper.

[Key words]colorectal carcinoma; liver metastasis; comprehensive therapy

doi:综述10.11724/jdmu.2016.01.24

作者简介：陈文政(1987-),男,江西宜春人，硕士研究生。E-mail:chengzi.0912@163.com 通信作者：柳青峰，教授。E-mail:drliuqf1970@126.com

[中图分类号]R735.3

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)01-0097-04

(收稿日期：2015-05-27；修回日期：2015-12-29)