磁性纳米颗粒在肿瘤诊疗中的应用进展

阮文静，钟民涛，黄　敏

(大连医科大学 微生物学教研室，辽宁 大连 116044)



磁性纳米颗粒在肿瘤诊疗中的应用进展

阮文静，钟民涛，黄敏

(大连医科大学 微生物学教研室，辽宁 大连 116044)

[摘要]纳米药物在治疗肿瘤方面具有安全、有效、特异性强等优点，其中磁性纳米颗粒用于肿瘤治疗是目前研究的一大方向。磁性纳米颗粒治疗肿瘤主要包括磁热疗、磁靶向化疗和转基因治疗等几个方面的应用。本文对其在肿瘤诊断及治疗中的应用进展进行综述。

[关键词]肿瘤治疗；纳米技术；磁性纳米颗粒；纳米药物

[引用本文]阮文静，钟民涛，黄敏.磁性纳米颗粒在肿瘤诊疗中的应用进展[J].大连医科大学学报，2016,38(2)：189-193.

恶性肿瘤是威胁人类生命和健康安全的首要疾病[1-3]。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗三大类[4-5]。手术及放、化疗均会对患者机体造成一定的损伤[6-10]，且很难彻底根治，此外，化疗药物还具有较强的毒副作用[7]，使其应用受到极大的制约。因此，高效、低毒、特异性强的抗肿瘤药物的开发成为肿瘤治疗的首要任务，受到研究者们的普遍关注。

纳米技术的兴起及迅速发展为各类重大疾病包括肿瘤的诊断和治疗提供了新的方向[11]。近年来，开发的具有各种纳米尺寸的生物材料已经开始应用于医学领域。在药物的研发上，纳米技术的介入还能够提高药物的靶向性，降低药物对正常细胞和组织的毒害，避免耐药性的产生[12]。采用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后具有靶向性，成为靶向纳米药物[13]，抗肿瘤纳米药物的出现为肿瘤的治疗提供了新的希望。目前已有的较为常见的纳米药物主要包括纳米金、碳纳米管、磁性纳米颗粒、纳米脂质体、纳米晶体等几类[14]。本文仅就磁性纳米颗粒(magnetic nanoparticles，MNPs)的特点及其在肿瘤的诊疗方面的应用进行综述。

磁性纳米颗粒是一种处于纳米尺寸范围的具有磁性核心的特殊材料，大小一般在1～100 nm[15]。最为常见的磁性核心是氧化铁。磁性纳米颗粒依据其组分和形态的不同可以分为磁流体、磁性脂质体和超顺磁性氧化铁(SPIOs)等[16]。大小在纳米量级，使磁性纳米颗粒具有不同于常规材料的光、电、声、热、磁的特性[17]。磁性纳米颗粒体积小，比表面积大，且表面可进行化学修饰，同时磁性纳米颗粒具有良好的生物相容性及优良的磁学性能[18-20]。磁性纳米颗粒这些独特性质使其在肿瘤的诊疗中具有重要的应用价值，不仅能够用于肿瘤的成像和药物运载[3]，且在肿瘤的治疗过程中还有磁热疗、磁靶向化疗和转基因治疗等多方面的应用。

1肿瘤成像

目前临床上所用的核磁共振成像造影剂对比度差、靶向性能弱且存在安全性问题[21]。而磁性纳米颗粒中的超顺磁性氧化铁因其良好的生物安全性、能显著改善对比度、组织特异识别性能[21]及在外磁场的作用下，可有效避免网状内皮系统(RES)的吞噬，而有望作为理想的实体瘤显像剂[22]。同时，Jiang等[23]关于共轭转铁蛋白的超顺磁性氧化铁纳米颗粒用于检测脑神经胶质瘤的实验也证明，磁性氧化铁纳米颗粒能够作为有潜力的靶向MRI造影剂。目前，磁性纳米颗粒作为MRI的显影剂在生物医学领域已经获得广泛应用。Hu等[24]合成一种具有良好生物安全性的超小粒径金-钆磁性纳米簇，是MRI、CT等成像的理想材料。Khalkhali等[25]关于磁性纳米颗粒携带葡聚糖用于肿瘤诊断和治疗的实验结果表明，磁性纳米颗粒作为极有前景的纳米系统可以作为MRI的造影剂。

2载药系统

磁性纳米颗粒粒径范围一般在1～100 nm之间，由于其体积小，而比表面积较大，因此可通过对其表面化学修饰(如PEG修饰)，使其作为药物载体，将抗肿瘤药物运载到肿瘤部位，且磁性纳米颗粒携带的抗肿瘤药物进入细胞后，稳定性增强，在血液中的循环时间延长，能够实现可控释放[3]，而“高渗透长滞留效应(enhanced permeadility and retention effect，EPR)使抗肿瘤药物能够聚集肿瘤部位，从而降低药物剂量，提高药物的靶向性，减少耐药性的产生。对于一些难溶的抗肿瘤药物如紫杉醇等，通过磁性纳米颗粒的包封作用还能够提高其溶解度[13]，从而使其更好地发挥抗肿瘤作用。Barreto等[26]的研究表明磁性纳米药物运载系统在肿瘤的治疗中具有极大的应用潜力。Khalkhali等[25]的实验结果不仅说明磁性纳米颗粒可以作为MRI的造影剂，同时也证明磁性纳米颗粒作为抗肿瘤药物的载体是非常有前景的。Gao等[27]也指出，磁性纳米颗粒独特的理化性质及磁学特性，使其能够作为药物载体和MRI成像用于肿瘤的诊治。

3磁热疗

肿瘤热疗是一种利用肿瘤细胞和正常细胞对热的敏感性不同，采用不同方法使全身和(或)局部肿瘤组织达到有效的治疗温度范围并持续一定时间，利用热作用及其继发效应来杀灭肿瘤细胞的方法[28]。肿瘤磁热疗(magnetic hyperthermia)则是根据该原理，将磁性纳米颗粒应用于肿瘤治疗。在外加交变磁场的作用下，使经局部注射到肿瘤部位的磁性颗粒产生热量，促使局部温度升高到一定的程度(42～46 ℃)，从而杀死肿瘤细胞，同时不会对正常细胞造成损害[28-29]。通常认为，该温度范围会使肿瘤细胞内的许多结构和酶蛋白都发生改变，从而影响细胞的生长和分化，同时引起细胞凋亡[16]。Kawai等[30]将磁性阳离子脂质体注入裸鼠前列腺瘤体，在交变磁场中进行的重复磁热疗实验的结果显示所有裸鼠的肿瘤都得到完全抑制。张亮等[31]的研究结果表明顺磁性铁纳米粒能够提高人淋巴细胞对乳腺癌细胞MCF-7的体外杀伤能力。Ito等[32]将磁性阳离子脂质体注射到MM46小鼠乳腺癌中，利用交变磁场使肿瘤表面温度达到45 ℃，经过几次重复磁热疗，所有小鼠的肿瘤均完全退化。磁性纳米颗粒在肿瘤磁热疗中还使磁热疗具有靶向性。Fan等[33]将叶酸包被于经修饰的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIO)的表面，结果表明具有叶酸受体的癌细胞株捕获纳米颗粒的能力大大提升。

4磁靶向化疗

化疗是肿瘤治疗的一种重要方法。但化疗药物不具有特异靶向作用，因此在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞和组织造成严重伤害，产生明显的毒副作用，且容易引起肿瘤的耐药性，从而使化疗方法在治疗肿瘤时受到极大的限制。而磁性纳米颗粒大小一般不超过100 nm，将装载抗肿瘤药物的磁性纳米颗粒注入生物体后，不会形成血栓或被网状内皮系统的吞噬细胞吞噬[14]，通过外加磁场作用可使药物在肿瘤部位富集，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，同时可根据药物的敏感性不同，利用肿瘤部位特有的微环境进行药物的可控释放，有效控制了抗肿瘤药物在体内的分布，从而实现肿瘤的局部治疗。靶向性和可控释放不仅可以减少药物的剂量，且能有效避免耐药性的产生。Zhu等[34]研究发现应用紫杉醇磁性脂质体加磁场方式给药可以使紫杉醇有效聚集到靶部位，并且可以有效提高组织内化疗药物浓度，较之普通脂质体药物具有更好的药物疗效。Maeng等[35]针对肝细胞癌设计的一种以SPIO纳米颗粒作为核心，表面以聚环氧乙烷、偏苯三酸酐酰氯、叶酸修饰，并载有阿霉素的新型多功能磁性纳米颗粒YCC-DOX，经实验证实可作为良好的抗肝癌药物。董云肖等[36]介绍了磁性纳米Fe3O4颗粒的表面改性及其在肿瘤治疗中的应用，同样表明磁性纳米Fe3O4颗粒作为抗肿瘤药物载体具有良好的分散性和肿瘤靶向性。

5基因靶向治疗

目前，基因治疗是肿瘤治疗的新方法之一，同时也是肿瘤治疗研究的热点。肿瘤的基因疗法，即通过一定的基因载体，将外源性基因导入肿瘤细胞并表达、抑制甚至杀死肿瘤细胞，从而达到治疗的目的[37]。基因治疗的关键是载体，目前基因治疗多采用病毒作为载体，如重组腺病毒。虽然病毒作为基因载体有转染效率高、基因持续表达时间长等优点，但也存在免疫原性通常较强，有一定危险性；携带DNA量少(一般不超过5 kb)；腺病毒具有广泛的宿主范围同时也导致缺乏组织或细胞特异性等多方面的不足[29]。磁性纳米颗粒作为非病毒性基因载体，不仅没有以上缺点，还可在外磁场指引下靶向转染特定组织器官或细胞(磁转染，magnetofection)，减少转染时间，提高转染率[38]。Kamei等[39]设计含金和氧化铁的新型磁性纳米颗粒(Gold-MAN)并将其同腺病毒基因载体特异结合，外加磁场进行实验，结果该复合物显示出良好的生物相容性，不仅跨膜能力增强，外源基因的表达效率也增强。Kamau等[40]把聚乙烯亚胺包裹的超顺磁性纳米颗粒与含绿色荧光蛋白基因的质粒和DNA片段连接，体外转染人宫颈癌细胞和成纤维细胞；外加磁场作用，结果转染时间变短，且其转染率比无磁场组高40倍。这些研究结果为磁性纳米颗粒在肿瘤的转基因治疗方面的应用奠定了坚实的基础。

此外，磁性纳米颗粒还可用于肿瘤的光疗，Choi等[41]关于磁性纳米颗粒Fe3O4@HP在肿瘤光疗中的应用的研究结果表明，磁性纳米颗粒不仅具有较好的生物相容性，还有显著的抗肿瘤效果。范钰等[42]用榄香烯超顺磁性隐形纳米脂质体处理人喉癌Hep-2细胞，结果证明榄香烯超顺磁性隐形纳米脂质体可抑制人喉癌细胞克隆形成和侵袭，再次证明磁性纳米颗粒在肿瘤的诊断和治疗中具有潜在的应用价值。

6结论

综上可知，磁性纳米颗粒独特的理化特性和光学性质，使其在生物医学领域具有极大的应用潜力。在抗肿瘤方面，磁性纳米颗粒可以用做药物的载体，进行肿瘤的靶向治疗及基因治疗。磁性纳米颗粒作为载药系统与传统化疗药物相比，具有靶向性、缓释性、水溶性及血脑屏障穿透性等优点，且磁性纳米颗粒能够实现对药物分子的缓释，提高药物的生物利用度，减低药物的剂量，降低毒副作用，减小药物的耐药性。在科技的不断推动下，人们对肿瘤的诊断和治疗有越来越高的要求和期望，作为具有极大应用前景的纳米材料，磁性纳米颗粒在生物医学领域方面的应用也将会越来越广泛，尤其是在肿瘤的诊断和治疗方面。但是，目前磁性纳米颗粒作为一种纳米材料尚存在一定的缺点。磁性纳米颗粒如Fe3O4等，其颗粒尺寸的可控性对于其在靶向性准确定位及与药物载体结合后的稳定性有很大影响。而且，现阶段关于磁性纳米颗粒在抗肿瘤方面的研究大多只限于细胞实验和动物实验，真正用于临床方面的仍然很少。而对于磁性纳米颗粒的毒性目前仍然没有一个公认的标准，磁性纳米颗粒在生物体内的滞留和分布情况、代谢情况如何，是否会有累积效应，是否会影响生物体正常生理状况都值得进行观察和研究。随着国内外对纳米技术研究的不断深入，可以预见磁性纳米颗粒的这些相应问题终将会得到解决，磁性纳米颗粒的应用范围也将更为广泛，在肿瘤的诊断和治疗以及其他重大疾病的治疗中将会发挥更大的作用。

参考文献：

[1] Banwait JK, Bastola DR. Contribution of bioinformatics prediction in microRNA-based cancer therapeutics[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2015, 81:94-103.

[2] Iyer AK, Singh A, Ganta S, et al. Role of integrated cancer nanomedicine in overcoming drug resistance[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(13-14):1784-1802.

[3] Wicki A, Witzigmann D, Balasubramanian V, et al. Nanomedicine in cancer therapy: challenges, opportunities, and clinical applications[J]. J Control Release, 2015, 200:138-157.

[4] Yousaf A,Hamid SA,Bunnori NM,et al.Applications of calixarenes in cancer chemotherapy:facts and perspectives[J]. Drug Des Dev Ther,2015,2015(9):2831-2838.

[5] Arunkumar R, Rebello E, Owusu-Agyemang P. Anaesthetic techniques for unique cancer surgery procedures[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2013, 27(4):513-526.

[6] Maier-Hauff K, Ulrich F, Nestler D, et al. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme[J]. J Neurooncol, 2011, 103(2):317-324.

[7] Estanqueiro M, Amaral MH, Conceição J, et al. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2015, 126:631-648.

[8] Kirtane AR, Kalscheuer SM, Panyam J. Exploiting nanotechnology to overcome tumor drug resistance: Challenges and opportunities[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(13-14):1731-1747.

[9] Dalenc F. Medical treatment of breast cancer: chemotherapy and tailored therapy[J]. Rev Prat, 2013, 63(10):1408-1414.

[10] Livney YD, Assaraf YG. Rationally designed nanovehicles to overcome cancer chemoresistance[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(13-14):1716-1730.

[11] Xu X, Ho W, Zhang X, et al. Cancer nanomedicine: from targeted delivery to combination therapy[J]. Trends Mol Med, 2015, 21(4):223-232.

[12] Markman JL, Rekechenetskiy A, Holler E, et al. Nanomedicine therapeutic approaches to overcome cancer drug resistance[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2013, 65(13-14):1866-1879.

[13] Guo S, Huang L. Nanoparticles containing insoluble drug for cancer therapy[J]. Biotechnol Adv, 2014, 32(4):778-788.

[14] Chow EK, Ho D. Cancer nanomedicine: from drug delivery to imaging[J]. Sci Transl Med, 2013, 5(216):216rv4.

[15] Sun T, Zhang YS, Pang B, et al. Engineered nanoparticles for drug delivery in cancer therapy[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2014, 53(46):12320-12364.

[16] 黄水仙, 许熠铭, 谢民强. 磁性纳米颗粒在肿瘤治疗中的应用[J]. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志, 2013, 21(3):237-240,231.

[17] 钟海, 徐东宝, 茫茫, 等. 磁性纳米颗粒在神经系统中的医学应用[J]. 医学综述, 2014, 20(16):2898-2900.

[18] Corchero JL, Villaverde A. Biomedical applications of distally controlled magnetic nanoparticles[J]. Trends Biotechnol, 2009, 27(8):468-476.

[19] Hao R, Xing R, Xu Z, et al. Synthesis, functionalization, and biomedical applications of multifunctional magnetic nanoparticles[J]. Adv Mater Weinheim, 2010, 22(25):2729-2742.

[20] Xie J, Lee S, Chen X. Nanoparticle-based theranostic agents[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2010, 62(11):1064-1079.

[21] 郑明彬, 赵鹏飞, 罗震宇, 等. 纳米技术在癌症诊疗一体化中的应用[J]. 科学通报, 2014, 59(31):3009-3024.

[22] 张艳惠, 管庆霞, 吕邵娃, 等. 纳米载体传递抗肿瘤药物在肿瘤微环境的靶向性及应用研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2014, 22(12):2997-3001.

[23] Jiang W, Xie H, Ghoorah D, et al. Conjugation of functionalized SPIONs with transferrin for targeting and imaging brain glial tumors in rat model[J]. PLoS ONE, 2012, 7(5):e37376.

[24] Hu DH, Sheng ZH, Zhang PF, et al. Hybrid gold-gadolinium nanoclusters for tumor-targeted NIRF/CT/MRI triple-modal imaging in vivo[J]. Nanoscale, 2013, 5(4):1624-1628.

[25] Khalkhali M, Sadighian S, Rostamizadeh K, et al. Synthesis and characterization of dextran coated magnetite nanoparticles for diagnostics and therapy[J]. Bioimpacts, 2015, 5(3):141-150.

[26] Barreto AC, Santiago VR, Freire RM, et al. Magnetic nanosystem for cancer therapy using oncocalyxone a, an antitomour secondary metabolite isolated from a Brazilian plant[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(9):18269-18283.

[27] Gao Y, Xie J, Chen H, et al. Nanotechnology-based intelligent drug design for cancer metastasis treatment[J]. Biotechnol Adv, 2014, 32(4):761-777.

[28] Gobbo OL, Sjaastad K, Radomski MW, et al. Magnetic Nanoparticles in Cancer Theranostics[J]. Theranostics, 2015, 5(11):1249-1263.

[29] Viet Long N, Minh Thi C, Nogami M. The Recent Patents and Highlights of Functionally Engineered Nanoparticles for Potential Applications in Biology, Medicine, and Nanomedicine[J]. Cpc, 2014, 4(2):173-194.

[30] Kawai N, Ito A, Nakahara Y, et al. Complete regression of experimental prostate cancer in nude mice by repeated hyperthermia using magnetite cationic liposomes and a newly developed solenoid containing a ferrite core[J]. Prostate, 2006, 66(7):718-727.

[31] 张亮,孙昭,段金虹,等.顺磁性铁纳米粒促进人淋巴细胞对乳腺癌细胞的体外杀伤[J].基础医学与临床,2013,33(4):387-390.

[32] Ito A, Tanaka K, Honda H, et al. Complete regression of mouse mammary carcinoma with a size greater than 15 mm by frequent repeated hyperthermia using magnetite nanoparticles[J]. J Biosci Bioeng, 2003, 96(4):364-369.

[33] Fan C, Gao W, Chen Z, et al. Tumor selectivity of stealth multi-functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles[J]. Int J Pharm, 2011, 404(1-2):180-190.

[34] Zhu YX,Fan J,Zhou W,et al.Preparation and characterization of paclitaxel magnetic liposomes[J].Clin Med Practice,2007,11(2):12-23.

[35] Maeng JH, Lee DH, Jung KH, et al. Multifunctional doxorubicin loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles for chemotherapy and magnetic resonance imaging in liver cancer[J]. Biomaterials, 2010, 31(18):4995-5006.

[36] 董云肖, 杨力, 潘长江. 磁性纳米Fe3O4颗粒的表面改性及其在肿瘤治疗中的应用[J]. 材料导报, 2013, 27(1):44-49.

[37] 陈明义, 田京. 超顺磁性氧化铁纳米颗粒在肿瘤靶向治疗中的应用进展[J]. 天津医药, 2013, 41(6):618-620.

[38] Ragusa A, García I, Penadés S. Nanoparticles as nonviral gene delivery vectors[J]. IEEE Trans Nanobioscience, 2007, 6(4):319-330.

[39] Kamei K,Mukai Y,Kojima H,et al.Direct cell entry of gold/iron-oxide magnetic nanoparticles in adenovirus mediated gene delivery[J].Biomaterials,2009,30(9):1809-1814.

[40] Kamau SW, Hassa PO, Steitz B, et al. Enhancement of the efficiency of non-viral gene delivery by application of pulsed magnetic field[J]. Nucleic Acids Res, 2006, 34(5):e40.

[41] Choi KH, Nam KC, Kim HJ, et al. Synthesis and characterization of photo-functional magnetic nanoparticles (Fe3O4@HP) for applications in photodynamic cancer therapy[J]. J Korean Phy Society, 2014, 65(10):1658-1662.

[42] 范钰,满昌峰,徐娟,等.榄香烯超顺磁性隐形纳米脂质体对肿瘤Hep-2细胞克隆形成和侵袭的影响[J].中华实验外科杂志,2013,31(3):619-621.

Application and achievements of magnetic nanoparticles in cancer diagnosis and therapeutics

RUAN Wen-jing, ZHONG Min-tao, HUANG Min

(DepartmentofMicrobiology，DalianMedicalUniversity，Dalian116044，China)

[Abstract]Nanomedicine have showed many advantages in cancer therapy such as safety, efficacy and specificity. However, magnetic nanoparticles used for cancer therapeutics is an important research field of nanotechnology. Magnetic nanoparticles mainly include magnetic hyperthermia, magnetic targeted chemotherapy and gene therapy in cancer therapy. This review will introduce its application and achievements in cancer therapeutics.

[Key words]cancer therapeutics; nanotechnology; magnetic nanoparticles; nanomedicine

基金项目：国家自然科学青年基金项目(81301955)

作者简介：阮文静(1989-)，女，河南驻马店人，硕士研究生。E-mail：r1417820309@163.com 通信作者：黄 敏，教授。E-mail：huangminchao@163.com

doi:综述10.11724/jdmu.2016.02.21

[中图分类号]R730.5

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)02-0189-05

(收稿日期：2015-10-05；修回日期：2016-03-16)