匹伐他汀钙联合依折麦布治疗高龄冠心病合并2型糖尿病患者的疗效及安全性

胡广卉，武云涛，赵保钢，姚璐，陈艳梅，刘立新，夏常泉，张薇

· 论著 ·

匹伐他汀钙联合依折麦布治疗高龄冠心病合并2型糖尿病患者的疗效及安全性

胡广卉1，武云涛2，赵保钢3，姚璐2，陈艳梅2，刘立新2，夏常泉2，张薇2

目的观察匹伐他汀钙联合依折麦布治疗高龄冠心病合并2型糖尿病患者的疗效及安全性。方法入选2015年1月～2016年1月于陆军总医院住院，年龄大于80岁的老年冠心病合并2型糖尿病患者115例。其中60例低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不达标（LDL-C≥1.8 mmol/L）患者（观察组）每晚睡前口服匹伐他汀钙2 mg+依折麦布10 mg，55例LDL-C达标（LDL-C＜1.8 mmol/L）患者（对照组），继续每晚口服匹伐他汀钙片2 mg，观察疗程共6月，分别于用药前、用药后4周、8周、6月检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、肌酸磷酸激酶（CK）水平变化，以及肝、肾功能情况。结果对照组治疗后4周、8周、6月TC、LDL-C、HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后4周、8周、6月TC、LDL-C与治疗前比较明显减低（P＜0.05），两组HDL-C治疗后4、8周、6月与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后肝、肾功能及CPK无明显变化。结论高龄男性老年冠心病合并2型糖尿病患者口服匹伐他汀钙联合依折麦布疗效及安全性均较好。

冠心病；2型糖尿病；匹伐他汀钙；依折麦布；老年

他汀类药物作为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者二级预防已成为共识。2型糖尿病可加重脂代谢紊乱致血脂增高，高脂血症为引发和加重动脉硬化、脑卒中以及冠心病的危险因子[1]，2型糖尿病是冠心病的等危症。降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平能预防动脉粥样硬化、冠心病的发生和发展[1]。高龄冠心病合并2型糖尿病患者全身动脉硬化较重，多合并多种疾病，临床中除积极降低LDL-C达标外，还需注意其不良反应。目前临床上他汀类药物种类较多，匹伐他汀钙片是新一类他汀类药物，高龄老年冠心病患者同时合并多种疾病，对于匹伐他汀钙片降脂治疗不达标的患者联合应用依折麦布疗效及安全性报道尚少，本研究观察了高龄老年冠心病合并2型糖尿病患者口服匹伐他汀钙联合依折麦布的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象依据1999年中华医学会心血管病分会参照ACC/AHA制定的冠心病诊断标准，2型糖尿病依据美国ADA标准诊断标准[1]，选2015年1月～2016年1月于陆军总医院干四科住院及门诊患者中入选符合曾经确诊为心肌梗死或因不稳定心绞痛行经皮冠状动脉介入治疗或行冠状动脉脉搭桥术后1年以上的患者，同时患有2型糖尿病史，均为男性，无吸烟史或戒烟10年以上。年龄≥80岁，无服用他汀类药物的禁忌证；排除肝肾功能不全患者，排除同时合并肿瘤、血液病、甲状腺机能减退症、慢性支气管炎的患者，排除肾上腺皮质疾病患者以及服用药物致血脂异常均为家族性高脂血症者及不能耐受他汀类药物的患者。其他主要并发疾病为高血压、陈旧性脑梗死、周围动脉硬化、前列腺增生等疾病。两组的基线资料比较无明显差异（P＞0.05）（表1）。本研究经我院伦理委员会批准，且入选患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法所有入选患者入院前均每晚口服匹伐他汀钙片2 mg至少1月，60例LDL-C不达标者（LDL-C≥1.8 mmol/L）加依折麦布10 mg/d，设为观察组， 55例LDL-C达标者（LDL-C＜1.8 mmol/l）继续每晚口服匹伐他汀钙片2 mg，作为对照组。匹伐他汀钙片（由兴和株式会社进口，进口药品注册证号H20080553，每片2 mg），依折麦布片[MSD Pharma（Singapore）pte.Ltd.注册证号：H2011036，规格每片10 mg]。服药期间患者饮食习惯和生活方式基本不变，两组相关疾病继续给予扩冠、降压、降糖、抗血小板聚集等药物治疗。

1.3 评价指标两组分别于观察组开始治疗后4周、8周、6月末，清晨空腹抽血, 监测TC、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、肌酸磷酸激酶（CPK）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血肌酐（Cr）。并观察治疗中出现的其他不良反应。观察过程中如有病情变化随时调整相关药物。

1.4 统计学处理所有数据均用SPSS 13.0软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差（s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料描述及比较两组患者基线资料（如年龄、性别、用药等）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后生化指标变化情况对照组治疗后4周、8周、6月TC、LDL-C、HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后4周、8周、6月TC、LDL-C与治疗前比较明显减低（P＜0.05）；两组HDL-C治疗后4、8周、6月与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前TC、LDL-C水平有统计学差异（P＜0.05），治疗4周、8周及6月时，TC及LDL-C水平相似，无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗后不良反应比较两组患者CPK、Cr均在正常范围内。ALT、 AST在治疗第4周时 ，观察组有4例轻度增高，对照组8周时有1例轻度增高，两组治疗前后ALT、 AST水平均值无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

3 讨论

当冠心病合并2型糖尿病后，因2型糖尿病患者脂代谢紊乱，血脂多偏高，高血脂是动脉硬化的高危因素。《中国成人血脂异常防治指南》[2]建议，冠心病患者LDL-C的目标值需要控制在1.8 mmol/l以下，他汀类药物已成为冠心病防治的基石药物，但部分患者口服他汀类药物后LDL-C仍未达标，有研究表明[3]，他汀类药物剂量翻倍，只降低胆固醇的6%，但副作用增多。他汀类药物的不良反应主要是肝功能异常和肌肉相关不良反应[4]，肝功能异常发生率约0.5%～3.0%，呈剂量依赖性[5]。所以临床选择不同类别调脂药物的联合应用，通过不同机制降低LDL-C水平，是一条合理的途径[6]。他汀类药物除具有调脂作用外，还可改善内皮功能、稳定斑块、抗炎和抗血栓形成。同时可以抑制血管平滑肌增殖、血栓形成，以及对抗或减轻炎性反应等作用，有益于延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的发展，从而减少急性冠状动脉事件的发生[7]。

表1 两组患者基线资料描述及比较

表2 两组患者观察前后血脂、肝功、肌酶、血糖的变化

高龄冠心病合并2型糖尿病患者肝肾功能处于逐渐减退状态，代谢、排泄药物成分的速度减慢，且应用的药物较多，用药常有一些特点，需要考虑药物之间的相互作用，保证药物治疗过程的安全性和有效性。匹伐他汀是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物。匹伐他汀是一种全合成的、轻度亲脂性的3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，通过选择性和竞争性抑制HMG-CoA还原酶发挥调脂作用。匹伐他汀钙能够显著抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血小板源性生长因子（PDGF）刺激引起的血管平滑肌细胞的迁移和增值，发挥抗动脉粥样硬化作用，还能改变内皮细胞的基因表达，预防心血管疾病的发生[8,9]。

匹伐他汀与其他他汀类药物不同，其血浆蛋白结合率96%，特异性分布于肝，而肝摄取匹伐他汀钙≥90%是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白有机阴离子转用多肽1B1（SLCO1B1）转运的，几乎不通过P450（CYP）途径代谢，仅有少量经过CYP2C9代谢，且不抑制CYP2C9的活性，故极少发生严重代谢方面的药物相互作用，半衰期长达11 h，主要通过胆汁经粪便排出体外，总排泄率达100%[10]。

依折麦布是一种选着性胆固醇吸收抑制剂。其通过小肠上皮细胞刷状缘上的尼曼氏转运蛋白C1L1结合，抑制小肠上皮细胞对饮食中胆固醇、植物固醇和胆汁输送到肠道的胆固醇的吸收，进而减少胆固醇由肠道向肝脏的转用，减少肝脏中胆固醇的储存，增加血液中胆固醇的清除，达到降低血液中胆固醇水平的目的[11]。

血浆胆固醇主要来源于肝脏的合成和肠道的吸收，匹伐他汀和依折麦布联合应用可通过互补机制双重抑制胆固醇合成和吸收。有研究表明，小剂量他汀类药物联合依折麦布可以取得有效的降脂效果，同时降低他汀类药物用量，可以减少单独使用他汀类药物引起肝脏和心脏的毒性，有研究表明，无论先前使用何种他汀类药物，加用依折麦布均能使LDL-C进一步下降14%～25%[11]，本研究在使用匹伐他汀LDL-C不达标进一步加用依折麦布后LDL-C明显减低。

他汀类药物的主要副作用是CPK增高和AST、ALT增高，尤其是高龄冠心病患者同时合并多种疾病，肝肾功能随着年龄增长逐渐减退，同时口服多种药物。本文通过观察了60例老年冠心病合并糖尿病患者口服匹伐他汀片后LDL-C未达标，改用匹伐他汀钙片加依折麦布片，观察4周、8周、6月末的血脂、肝功、肌酶、肾功变化，并与55例继续口服匹伐他汀的患者比较，匹伐他汀2 mg联合依折麦布10 mg能显著减低高龄老年冠心病合并糖尿病患者的TC、LDL-C，继续口服匹伐他汀钙组8周时有1例发生AST、ALT轻度增高，CPK均无明显增高，匹伐他汀2 mg联合依折麦布组在用药4周时有4例ALT、AST高于正常上限，但未大于3倍，8周、6月末复查肝功正常。分析可能与患者可能合并上呼吸感染或肺部感染应用抗菌素或其他药物有关。因高龄老年冠心病患者同时合并多种疾病，用药物品种多，高龄老年冠心病合并2型糖尿病患者如果能耐受他汀类药物，口服中等剂量他汀类药物后LDL-C不达标者联合依折麦布用于调脂治疗是有效和安全的，而且每日口服一次，用量少，使用方便。本研究的局限性在于入选对象为部队离退休老首长，因多为男性患者，本研究未入选女性患者，但从用药机制上推测及结合国内外相关研究，可以在高龄老年冠心病合并2型糖尿病患者中推广应用是安全有效的。另外本研究的对照组是口服匹伐他汀至少已1月的患者，基本是能耐受他汀类药物，在此基础上联合依折麦布疗效及安全性尚好，但匹伐他汀钙联合依折麦布在临床中应用的时间短，病例数少，临床中的副作用未明显发现，需进一步大规模的临床研究进一步评估。

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本文编辑：阮燕萍本文编辑：刘畅，田国祥

Efficacy and safety of pitavastatin combined with ezetimibe in treatment of coronary heart disease with type 2 diabetes mellitus in elderly patients

HU Guang-hui*, WU Yun-tao, ZHAO Bao-gang, YAO Lu, CHEN Yan-mei, LIU Li-xin, XIA Chang-quan, ZHANG Wei.*Department of Pharmacy, People's Hospital of Daxing District. Beijing 102600, China.

ZHAO Bao-gang; Email: huguanghui0sohu.com

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Pitavastatin calcium combined with Ezetimibe in the treatment of coronary heart disease with type 2 diabetes mellitus in elderly patients.Methods115 elderly patients with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus hospitalized in PLA Army General Hospital from January 2015 to January 2016 were enrolled in the study. 60 patients as observation group [low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)≥1.8 mmol/L] received oral Pitavastatin calcium 2 mg + ezetimibe 10 mg every night before going to bed; and 55 patients as control group [low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ＜1.8 mmol/L] received oral Pitavastatin calcium 2 mg every night before going to bed. The levels of total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high density lipoprotein(HDL-C), low density lipoprotein (LDL-C), creatine kinase (CPK) and the liver and kidney function were measured before treatment, 4 weeks after treatment, 8 weeks after treatment and 6 months after treatment.ResultsThere was no significant difference in TC, LDL-C and HDL-C before and after treatment (P＞0.05). The levels of TC and LDL-C in treatment group were significantly lower than those before treatment (P＜0.05). There was no significant difference in HDL-C between the two groups before and after treatment (P＞0.05). After treatment, the liver and kidney function and CPK levels were not significantly changed.Conclusions Efficacy and safety of Pitavastatin calcium combined with Ezetimibe in elderly men with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus were good.

Coronary heart disease; Pitavastatin; Ezetimibe; Type 2 Diabetes Mellitus; Elderly

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1466-04

1102600 北京,北京大兴区人民医院药剂科;2100700北京,中国人民解放军陆军总医院干四科;3102600 北京,北京大兴区人民医院脑外科

共同第一作者：胡广卉，武云涛

赵保钢,E-mail:huguanghui0sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.15