白细胞介素6基因-643C/G多态性与中国人群冠心病发病风险相关性的Meta分析

张婷，胡毅，许芮嘉，付阿丹

· 循证理论与实践·论著 ·

白细胞介素6基因-643C/G多态性与中国人群冠心病发病风险相关性的Meta分析

张婷1，胡毅1，许芮嘉1，付阿丹2

目的系统评价白细胞介素6（IL-6）基因-643C/G多态性与中国人群冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）发病风险的相关性。方法查计算机检索PubMed、Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，搜集关于IL-6基因-643C/G多态性与中国人群CHD相关性的病例对照研究，检索时限均为各数据库建库至2016年5月。由两名作者同时进行文献筛选及资料提取，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果共纳入文献6篇，包括800例CHD患者，764例健康对照。Meta分析结果显示，IL-6基因-643C/G多态性与中国人群CHD之间的相关性在等位基因模型（G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77）、纯合子模型（GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70）、显性基因模型（GG+CG vs. CC：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55）和隐性基因模型（GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32）中有统计学意义。结论本Meta分析表明，IL-6基因-643C/G多态性可能会增加中国人群CHD的发病风险。

IL-6；基因多态性；冠心病；Meta分析；中国人群

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）的发病率和死亡率呈逐渐上升趋势。但目前其病因和发病机制尚未完全阐明。较为确切的危险因素主要包括吸烟、高血压、糖尿病等因素。白细胞介素6（IL-6）是一种重要的炎症细胞因子，在炎症反应和免疫应答过程中扮演重要的角色，可促进动脉粥样硬化的发生和发展，而动脉粥样硬化是CHD发生的病理基础。因此，IL-6可能参与CHD的发生发展，并在其过程中起重要作用。近年来基因因素在CHD发病中的作用越来越受到重视[1-4]。有研究发现IL-6基因-643C/G多态性可能会增加CHD的发病风险，但这些研究的结论尚不一致。因此，本研究聚焦于中国人群，采用Meta分析的方法全面评价IL-6基因-643C/G多态性与中国人群CHD发病风险，以期为CHD的病因研究提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①研究对象：经临床确诊为CHD的中国人群患者；②暴露因素：IL-6基因-643C/ G多态性；③结局指标：CHD发病风险；④对照组：无CHD的健康人群；⑤研究类型：病例对照研究。

1.1.2 排除标准无可用数据及无法获取全文者；重复发表者纳入最新及样本量最大的研究。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、Embase、CBM、CNKI和WanFang数据库，收集关于IL-6基因-643C/G多态性与中国人群CHD发病风险相关的病例-对照研究，检索时限均为建库至2016年5月，同时追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括：白介素6、白细胞介素6、IL-6、多态性、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病；英文检索词包括：interleukin-6、IL-6、polymorphism、coronary heart disease。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价由两位作者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和方法学质量评价，如遇分歧则讨论解决。提取信息如下：①纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、发表年限、研究地点、样本量、病例组和对照组的基因型频率、对照组Hardy-Weinberg平衡（HWE）情况；②质量评价的关键要素。纳入研究的质量评价采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）[5-7]对纳入研究进行评价。

1.4 统计分析采用Stata 12.0软件行Meta分析[8]。采用OR值及95%CI为效应量，以α=0.05为Meta分析的检验水准。分别计算五种遗传模型[9-12]：等位基因模型（G vs. C）、纯合子模型（GG vs. CC）、杂合子模型（CG vs. CC）、显性模型（GG+CG vs. CC）、隐性模型（GG vs. CG+CC）。采用Cochrane Q值检验各纳入研究间的异质性，对无统计学异质性（P＞0.10）的各研究结果采用固定效应模型进行Meta分析，反之则采用随机效应模型进行合并分析（P≤0.10）。异质性的大小采用I2来定量检测。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献137篇，经逐层筛选后，最终纳入6篇文献[13-18]，共计6个病例-对照研究，共包括800例中国人群CHD患者和764例健康对照。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本特征纳入研究基本特征及质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 等位基因模型（G vs. C）纳入研究间有中度异质性明显异质性（I2=47.6%，P=0.09），故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与C等位基因相比，G等位基因可能会增加CHD的发病风险（G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77）（图2）。

图1 文献筛选流程图

2.3.2 纯合子模型（GG vs. CC）纳入研究间有中度异质性（I2=51.6%，P=0.07），故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与CC基因型相比，GG基因型可能会增加CHD的发病风险（GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70）（图3）。

2.3.3 杂合子模型（CG vs. CC）纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.62），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，结果无统计学意义（GC vs. GG：OR=1.11，95%CI：0.90～1.38）（图4）。

2.3.4 显性模型（GG+CG vs. CC）纳入研究间无明显异质性（I2=12.9%，P=0.33），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与CC基因型相比，GG+CG基因型可能会增加CHD的发病风险（CC+GC vs. GG：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55）（图5）。

2.3.5 隐性模型（GG vs. CC+CG）纳入研究间有中度异质性（I2=48.7%，P=0.08），故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与CC+CG基因型相比，GG基因型可能会增加CHD的发病风险（GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32）（图6）。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图2 等位基因模型（G vs. C）结果的森林图

图3 纯合子模型（GG vs. CC）结果的森林图

图4 杂合子模型（CG vs. CC）结果的森林图

3 讨论

图5 显性基因模型（GG+CG vs. CC）结果的森林图

图6 隐性基因模型（CC vs. GG+GC）结果的森林图

CHD的病理基础为冠状动脉粥样硬化，而在冠状动脉粥样硬化的进程中，炎症因子起着重要作用。有研究表明在CHD患者中IL-6、C反应蛋白、白细胞介素10（IL-10）等炎症因子的表达水平显著升高，并与病变严重程度密切相关[19-21]。因此，炎症因子的基因突变可能会影响CHD的发生和发展。IL-6作为一种由单核/巨噬细胞等多种细胞产生的重要炎症因子，在炎症反应和免疫调节中扮演着重要的角色。IL-6基因定位于染色体7p15～21，长约5kb，共包含5个外显子和4个内含子。研究发现IL-6基因启动子区域-643C/G多态性可能会增加CHD的发病风险，但研究结论并不一致。另一方面，由于种族因素的影响，突变基因频率及基因型分布在不同种族人群中差异较大[22]，因此，本研究将研究主题限制为中国人群，采用Meta分析的方法全面系统地评价IL-6基因-643C/G多态性与中国人群CHD的发病风险。

本Meta分析共纳入6项病例-对照研究[13-18]，包括800例中国人群CHD患者和764例健康对照。纳入研究的质量较为一般，纳入研究的对照组基因型分布均符合HWE。Meta分析结果显示，对于中国人群，IL-6基因-643C/G多态性G等位基因人群患CHD的风险高于C等位基因1.38倍，GG基因型人群患CHD的风险高于CC基因型人群3.11倍、高于CC+CG基因型人群3.08倍，CC+GC基因型人群患CHD的风险高于GG基因型人群1.26倍,CG基因型人群患CHD的风险与CC基因型人群无差异。

本Meta分析也存在一定的局限性：①Meta分析的质量是基于纳入研究的质量[23-26]，而本Meta分析纳入研究的质量较为一般；②纳入研究的数量相对不足，样本量相对较小，因此，本Meta分析的统计效能相对不足；③纳入研究间检测到一定的异质性，这可能与临床病例的基线特征、检测方法等因素有关[23,24]；④CHD是一种复杂的多因素疾病，与多种因素有关，由于纳入研究提供的信息不足，本Meta分析未能进行基因-基因、基因-环境的交互作用分析。

总之，当前证据表明IL-6基因-643C/G多态性与中国人权CHD发病风险相关。受纳入研究的数量和质量的限制，该结论尚需进一步开展更多大样本研究进行验证。

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本文编辑：田国祥

The association between polymorphism of -643 C/G in interleukin-6 gene and coronary heart disease in Chinese population: a meta-analysis

ZHANG Ting*, HU Yi, XU Rui-jia, FU A-dan.*The Central Hospital Of Wuhan, Tongji Medical College Huazhong University Of Science & Technology, Wuhan 430071, China.

FU A-dan, E-mail: coolkingcat@sina.cn

ObjectiveTo systematic the association between interleukin-6 (IL-6) gene -643C/G polymorphism and coronary heart disease (CHD) in Chinese population.MethodsTo identify Case-control studies focused on association between polymorphism of -643C/G in IL-6 gene and CHD in Chinese population were search in PubMed, Embase, CBM, VIP, Wanfang Data and CNKI databases from the time of establishment until May, 2016. Two reviewers independently screened the title, abstract and keywords of each publication retrieved. Stata 12.0 software was used to perform the meta-analysis.ResultsA total of 6 literatures were included, including 800 CHD patients and 764 healthy controls. Polymorphism of -643C/G in IL-6 gene is significantly associated with CHD in Chinese population in allele model (G vs. C：OR=1.38，95%CI：1.08～1.77), homozygote model (GG vs. CC：OR=3.11，95%CI：1.25～7.70), dominant genetic model (GG+CG vs. CC：OR=1.26，95%CI：1.02～1.55), and recessive gene model (GG vs. CC+CG：OR=3.08，95%CI：1.79～5.32).ConclusionPolymorphism of -643C/G in IL-6 gene may increase the risk of CHD in Chinese population.

IL-6; Polymorphism; Coronary heart disease; Meta-analysis; Chinese population

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1424-04

1430071 武汉,华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院心血管内科;2430071 武汉,华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院护理部

付阿丹,E-mail:coolkingcat@sina.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.05