别嘌醇所致严重皮疹与HLA-B＊5801等位基因的相关性

关灵 刘碧波 廖玉婷 江丽华

·短篇论著·

别嘌醇所致严重皮疹与HLA-B＊5801等位基因的相关性

关灵 刘碧波 廖玉婷 江丽华

目的探讨服用别嘌醇后发生严重皮疹与人类白细胞抗原(HLA)-B*5801等位基因之间的相关性。方法12例服用别嘌醇后发生严重皮疹的患者作为别嘌醇皮疹组,17例服用别嘌醇后6个月未发生严重皮疹的患者作为别嘌醇对照组,15例健康志愿者作为健康组,采用序列特异性引物引导的聚合酶链反应与直接测序方法分别对三组研究对象的外周静脉血进行HLA-B*5801等位基因检测,分析严重皮疹的发生与HLA-B*5801等位基因之间的联系。结果别嘌醇皮疹组的HLA-B*5801等位基因阳性率为91.67%(11/12),别嘌醇对照组的HLA-B*5801等位基因阳性率为5.88%(1/17),健康组的HLAB*5801等位基因阳性率为13.33%(2/15),别嘌醇皮疹组HLA-B*5801等位基因阳性率明显高于其他两组,差异有统计学意义(P＜0.05)。HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险显著高于阴性者。结论HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险非常高,用药前需行HLA-B*5801等位基因筛查以减少皮疹的发生,提高用药安全。

别嘌醇；皮疹；人类白细胞抗原

别嘌醇是现阶段临床中治疗高尿酸血症、痛风以及痛风性关节炎等代谢性疾病的常用药,属于黄嘌呤氧化酶抑制剂,一种能直接阻断尿酸合成从而达到降低尿酸的药物,但随着在临床上的广泛运用,其不良反应愈发明显,常见的为皮肤-黏膜损害,主要表现为药疹,其次是发热,肝肾功能损害及血液系统损害等不良反应发生率也较高。别嘌醇不良反应的临床表现并不单一,往往表现为多个临床症状,多个器官或系统的同时受累或损害,大量临床研究发现在服用别嘌醇后部分患者会出现中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)、重症渗出性多形红斑药疹(stevens-johnson syndrome,SJS)以及药物超敏综合征(drug hypersensitivity syndrome,HSS)等严重皮肤不良反应(severe cutaneous adverse reaction,SCAR),发病率约为5%,病死率高达30%～50%［1］。本文将探讨服用别嘌醇后发生严重皮疹与HLA-B*5801等位基因之间的相关性,具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以本院门诊部2012年3月～2015年4月收治的12例服用别嘌醇后发生严重皮疹的患者作为别嘌醇皮疹组,同时选取17例服用别嘌醇后6个月未发生严重皮疹的患者作为别嘌醇对照组,以及15例健康志愿者作为健康组。三组研究对象一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 抽取各组受试者外周静脉血3ml,采用序列特异性引物引导的聚合酶链反应与直接测序方法［2］分别对三组受试者的外周静脉血进行HLA-B*5801等位基因检测,操作按试剂盒说明书进行,并分析严重皮疹的发生与HLAB*5801等位基因之间的联系。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

别嘌醇皮疹组的HLA-B*5801等位基因阳性率为91.67% (11/12),别嘌醇对照组的HLA-B*5801等位基因阳性率为5.88% (1/17),健康组的HLA-B*5801等位基因阳性率为13.33%(2/15),别嘌醇皮疹组HLA-B*5801等位基因阳性率明显高于其他两组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险显著高于阴性者。

表1 三组HLA-B*5801等位基因阳性率对比(n,%)

3 讨论

近年来,随着HLA基因研究的发展,关于HLA等位基因与药物所致皮肤严重不良反应相关性的报道越来越多,HLA-B是人类最复杂的遗传多态系统之一,在不同种族或同一种族不同的群体中分布具体明显的种群特征。HLA-B位点有800多个基因型,其多态性主要位于2号和3号外显子上,很多研究表明,药物所致皮肤严重不良反应与HLA-B基因的单核苷酸多态性变异有关,而且,其关联性具有种族特异性和专一性［3］,国际组织有报道世界不同人种HLA-B*5801的平均携带率不同,白种人1%～6%,非洲人种2%～4%,印度人3%～15%,华人8.8%～10.9%。美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于HLA-B*1502与卡马西平所致的SCAR具有强关联性的公告［4］；2008年,有机构要求患者在服用别嘌醇前需进行HLA-B*5801检测；2013年我国食品药品监督管理总局提示要警惕别嘌醇片引起的重症药疹,但是由于证据数量、级别以及基因检测条件的局限性,尚未要求修改药品说明书,也未要求服药前行标志基因检测。

本组研究中,别嘌醇皮疹组的HLA-B*5801等位基因阳性率为91.67%,别嘌醇对照组的阳性率为5.88%,健康组的阳性率为13.33%,HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险显著高于阴性者,说明HLA-B*5801等位基因阳性者服用别嘌醇后发生严重皮疹的风险非常高,有很强的诱发作用,用药前行HLA-B*5801等位基因筛查,不仅可避免其引发的重症皮疹,更可对该药进行早期诊断及特异性的靶向治疗,达到个体化安全用药。

［1］高杰,张晶晶,王进,等.别嘌醇致严重皮肤不良反应与江苏汉族人HLA-B*5801等位基因的相关性研究.药物不良反应杂志,2013,10(15):258-259.

［2］曾大勇,王长连,黄品芳,等.福建汉族人群服用别嘌醇引起严重皮肤不良反应与HLA-B*5801关联性.中国医院药学杂志,2015 ,6(35):1119-1120.

［3］Hung SI,Chung WH,Jee SH,et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions.Pharmacogenet Genomics,2006,16(4):297-306.

［4］Stamp LK,Taylor WJ,Jones PB,et al.Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol.Arthritis Rheum,2012,64(8):2529-2536.

Correlation between allopurinol-induced severe rash and HLA-B*5801 allele

GUAN Ling,LIU Bi-bo,LIAO Yu-ting,et al.Dongguan City People’s Hospital,Dongguan 523059,China

ObjectiveTo investigate correlation between allopurinol-induced severe rash and human leucocyte antigen (HLA)-B*5801 allele.MethodsThere were 12 patients with allopurinol-induced severe rash as allopurinol rash group,another 17 patients without severe rash after 6-month administration of allopurinol as allopurinol control group,and 15 healthy volunteers as healthy group.Sequence specific primer-guided polymerase chain reaction and direct sequencing were applied to detect HLA-B*5801 allele in peripheral venous blood of the three groups,so as to analyze correlation between severe rash and HLA-B*5801 allele.ResultsThe allopurinol rash group had positive rate of HLA-B*5801 allele as 91.67% (11/12),the allopurinol control group had that as 5.88% (1/17),and the healthy group had that as 13.33% (2/15).The allopurinol rash group had obviously higher positive rate of HLA-B*5801 allele than the other two groups,and their difference had statistical significance (P＜0.05).Patients with positive HLA-B*5801 allele had obviously higher risk of severe rash after administration of allopurinol than those with negative HLA-B*5801 allele.ConclusionOccurrence of severe rash shows high risk in patients with positive HLA-B*5801 allele after administration of allopurinol.Thus HLA-B*5801 allele screening before administration is necessary to reduce occurrence of rash and improve medication safety.

Allopurinol; Rash; Human leucocyte antigen

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.004

2015-11-02］

523059 东莞市人民医院