海藻酸钠微球联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析

王福安眭未凡吕朋华李贵玲

海藻酸钠微球联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析

王福安1眭未凡2吕朋华1李贵玲3

目的评价国产海藻酸钠微球栓塞剂（KMG）联合肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗原发性肝癌的临床效果。方法：检索Cochrane数据库、PubMed数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）及万方数据库。检索时间为建库至2016年10月。中文检索词为海藻酸钠、肝动脉化疗栓塞、肝癌。英文检索词为sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization。搜集公开发表的关于KMG联合TACE治疗原发性肝癌的中英文文献，由3名研究者盲法按纳入与排除标准进行文献筛选和纳入文献的质量评估。使用RevManManger 5.3软件对数据进行Meta分析。结果 按要求共纳入6篇中文文献，共计497例，其中病例组（KMG联合TACE）225例，对照组（单纯TACE）272例。Meta分析结果显示较于TACE，KMG联合TACE能更好地缩小肿瘤体积（OR=4.15, 95%CI:2.38～7.24, P＜0.05）；提高患者1年生存率（OR=2.53, 95%CI:1.71～3.75, P＜0.05）。但并不能更好地减少术后发热（OR=1.23, 95%CI:0.57～2.69, P=0.60）、术后消化道反应（OR=1.49, 95%CI:0.54～4.15, P=0.44）和术后腹痛（OR=1.39, 95%CI:0.77～2.52, P=0.27）。结论KMG联合TACE能够缩小病灶和提高患者1年生存率，但对术后栓塞反应无明显改善，具有一定的临床价值。

Meta分析； 海藻酸钠微球； 肝动脉化疗栓塞； 肝癌

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）以起病隐匿、发展快和预后差等特点是我国最常见的高发恶性肿瘤之一，也是世界上的常见恶性肿瘤，而且发病率也在逐年升高[1-2]。经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）对于无法手术切除的中晚期肝癌的疗效已经得到广泛认可[3]，栓塞剂的使用在TACE中有着不可忽视的作用。国产海藻酸钠微球栓塞剂（sodium alginate microspheres，KMG）以可控性好、持久彻底栓塞等被优点被广泛运用[4]，虽然在肝癌运用方面已有相关研究[5]，但缺乏相对一致性的结论。本研究利用循证医学方法系统评价KMG联合TACE治疗PHC的临床疗效，以期为以后的临床与研究工作提供帮助。

材料与方法

一、 文献搜集

搜索Cochrane数据库、PubMed数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库，检索时间为建库至2016年10月。英文检索词：sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization；中文检索词：海藻酸钠、肝动脉化疗栓塞、肝癌。使用关键词与篇名相结合的方法进行检索。

二、 文献纳入与排除标准

1. 纳入标准：（1）公开发表的使用KMG治疗PHC研究的中英文论著（；2）研究对象为PHC患者且无相关严重并发症；（3）文献中有提及KMG对PHC的临床治疗效果；（4）资料完整，能进行数据提取；（5）至少具有一组对照研究。

2. 排除标准：（1）动物实验、综述等非论著类文献；（2）研究对象非PHC或有严重并发症（；3）未说明KMG对治疗PHC的临床效果；（4）数据不完整，无法提取相关资料；（5）无对照组研究。

三、文献数据提取与质量评估

由2位医生独立进行文献搜索、数据提取、质量评估，如有问题与第3位医生共同协商，讨论解决。提取纳入文献的作者、年限、数量、术后肿瘤大小、术后发热、腹痛、消化道反应、1年生存率等指标。使用Cochrane协作网提供的工具评价文献质量[6]。

四、数据分析

运用RevManManger 5.3软件对术后肿瘤大小、发热、腹痛、消化道反应、1年生存率等指标进行Meta分析。首先对数据进行异质性检验。若P值＜0.05，则异质性有统计学意义，采用随机效应模型；若P值＞0.05，则异质性无统计学意义，采用固定效应模型；结果合并计算比值比（odds ratio，OR），以95%可信区间（95% CI）表示，并绘制森林图[7]。以术后肿瘤大小、发热、腹痛、消化道反应、1年生存率OR值为横坐标，以OR值对数标准误的倒数为纵坐标绘制漏斗图，评价纳入文献的发表偏倚情况，若P值＞0.05，则无发表偏倚，若P值＜0.05，则存在发表偏倚[8]。

结 果

一、文献纳入情况

检索文献35篇，均是中文文献。按照排除与纳入标准，最终纳入6篇文献[5，9-13]图1）。共计497例，其中病例组（KMG联合TACE）225例，对照组（单纯TACE）272例。

图1 文献纳入流程

二、 数据提取与质量评估

纳入文献的数据提取详见表1。纳入6篇文献质量均较好（图2）。

表1 纳入文献的详细数据

三、数据分析结果I2=78%），采用随机效应模型计算合并OR值，结果显示KMG联合TACE较TACE并不能减少术后消化道反应的发生（OR=1.49，95%CI:0.54～4.15，P=0.44），见图3C。

4. KMG联合TACE对术后腹痛的影响： 5篇文献[5，10-13]分析了KMG联合TACE对术后腹痛的影响，异质性无统计学意义（P=0.19，I2=35%），采用固定效应模型计算合并OR值，结果显示KMG联合TACE 较TACE并不能减少术后腹痛的产生（OR=1.39，95%CI:0.77～2.52，P=0.27），见图3D。

5.KMG联合TACE对1年生存率的影响：6篇文献[5，9-13]分析了KMG联合TACE对1年生存率的影响，异质性无统计学意义（P=0.34，I2=11%），采用固定效应模型计算合并OR值，结果显示KMG联合TACE较TACE能提高患者1年生存率（OR=2.53，95%CI:1.71～3.75，P＜0.05），见图3E。

1. KMG联合TACE对术后肿瘤大小的影响： 3篇文献[5，9，10]分析了KMG联合TACE对术后肿瘤大小的影响，异质性无统计学意义（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型计算合并OR值，结果显示KMG联合TACE较TACE能够更好的缩小肿瘤体积（OR=4.15，95%CI:2.38～7.24，P＜0.05），见图3A。

2. KMG联合TACE对术后发热的影响： 4篇文献[5，10，12，13]分析了KMG联合TACE对术后发热的

影响，异质性无统计学意义（P=0.22，I2=32%），采用固定效应模型计算合并OR值，结果显示KMG联合TACE较TACE并不能更好的减少术后发热的产生（OR=1.23， 95%CI:0.57～2.69，P=0.60），见图3B。

3. KMG联合TACE对术后消化道反应的影响：4篇文献[5，11-13]分析了KMG联合TACE对术后消化道反应的影响，异质性具有统计学意义（P=0.004，

四、发表偏倚

5个图形均为倒漏斗形，分布对称，说明纳入文献无明显发表偏倚（图略）。

图3 KMG联合TACE对术后肿瘤大小（A）、发热（B）、消化道反应（C）、腹痛（D）及1年生存率（E）影响的森林图

讨 论

对于手术无法切除的中晚期肝癌患者而言，TACE已然成为最好的选择，而栓塞剂的使用对TACE的疗效起着重要作用。国内外学者在微球栓塞方面做了较多研究，KMG主要栓塞末梢细小动脉，其大小容易控制，稳定性良好，能很好的避开非靶血管，其生物性好，无毒，易于降解[4]。KMG在子宫动脉、脾动脉栓塞方面已经有较广泛的使用且临床效果较好[14-16]。KMG作为国产栓塞剂，其物美价廉，也符合中国国情[4]。虽然KMG在肝肿瘤方面已有相关研究，并且均认为对患者近期生存率有一定程度的改善，但对术后栓塞反应等指标尚缺乏相对一致的研究结论[5，9-14]。

3篇文献的Meta分析显示，使用KMG联合TACE 与TACE相比，术后肿瘤体积缩小具有统计学意义，表明KMG联合TACE更能缩小肿瘤体积。KMG作为栓塞末端细小动脉的栓塞剂，直径约100～300 μm 或150～450 μm，能更有效地进入并阻断肿瘤供应细小血管，经过自身降解和血流作用下，进一步填充更细小的末梢分支并且在降解期内能防止肿瘤血管再通和侧支形成，阻断靶血管更持久，使肿瘤组织缺氧缺血坏死更彻底[17]，从而使肿瘤体积明显缩小。

此Meta分析显示，使用KMG联合TACE与TACE相比，术后栓塞不良反应的发生率无统计学意义，表明使用KMG并不能很好的改善患者术后不良反应。术后栓塞不良反应与行TACE时化疗药物剂量、微球用量和操作者的操作等息息相关[18]。理论上而言，由于KMG阻断更多细小分支，导致肿瘤组织缺血坏死更彻底，引起炎性细胞释放更多致热源，故疼痛和发热与栓塞程度呈正相关。由于术中化疗药物会刺激胃黏膜，通过一系列化学反应，容易诱发恶心呕吐[19]，故消化道反应与微球关系不大。纳入的研究中，就KMG和相关化疗药的剂量并无统一规定，个人手法也不尽相同，故使得患者术后不良反应的统计不同，但均可以控制且没有严重并发症产生。

纳入6篇文献Meta分析显示，KMG联合TACE与TACE相比，术后一年生存率延长具有统计学意义，表明KMG联合TACE更能延长生存时间，提高生命质量。行TACE时，KMG协同碘化油使得化疗药物在保持高浓度的情况下滞留在肿瘤组织中，既可以提高化疗药物疗效，也可以减少用量来降低化疗药物的全身毒副作用[20]。

本次研究存在若干局限性：（1）纳入的文献中前瞻性、大样本量的研究不足。（2）部分效应量存在异质性，但由于纳入文献数量不多，无法进一步探讨其异质性。（3）虽然本研究中无发表偏倚，但潜在的偏倚仍不容忽视。

综上所述，KMG联合TACE能提高中晚期无法切除的PHC患者生存率，但对术后不良反应无明显改善，在临床中有一定的优势。在以后的研究中，仍需要大样本、前瞻性、高质量的临床实验进行验证。

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Meta analysis: The clinical value of sodium alginate microspheres combined with transcatheter arterialchemoembolization in treating primary hepatocellular cancer

Wang Fuan1, Sui Weifan2, Lyu Penghua1,Li Guiling3.1Department of Interventional Radiology, Subei People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China;2Department of Interventional Radiology, Zhenjiang First People's Hospital, Zhenjiang 212002,China;3Department of Clinical Laboratory Medicine , Subei People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China

Li Guiling, Email: Liguiling728@163.com

Objective:To evaluate the clinical value of sodium alginate microspheres (KMG) combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating patients with primary hepatocellular carcinoma.Methods:A comprehensive search into the Cochrane library, PubMed, CNKI, CMB and WanFang databases was conducted with the key words of sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization. Relative studies published in these sources were first screened by three researchers based on double-blind acceptance and rejection criteria. The accepted studies were then analyzed by RevManManger 5.3.Results:In the selected 6 studies, a total of 497 patients, 225 received KMG+TACE, and 272 underwent TACE only. The Meta analysis showed that KMG combined with TACE could shrink the tumor size better compared with TACE (OR=4.15, 95%CI:2.38-7.24, P＜0.05), and improve the 1 year survival rate (OR=2.53, 95%CI:1.71-3.75, P＜0.05). No publication bias was found (P＞0.05).Conclusions:KMG combined with TACE could shrink tumor size and improve the 1 year survival rate better than TACE, however, it could not alleviate the postoperative complications better. So comparatively, KMG combined with TACE has some superior clinical value in treating primary hepatocellular carcinoma.

Meta analysis; Sodium alginate microspheres; Transcatheter arterial chemoembolization; Hepatocellular carcinoma

2016-09-18）

（本文编辑：闫娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.04.002

225001 江苏省苏北人民医院介入科1；:212002 镇江市第一人民医院介入科2；225001 江苏省苏北人民医院临床医学检验科3

李贵玲， Email：liguiling728@163.com

王福安，眭未凡，吕朋华，等. 海藻酸钠微球联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4（4）：192-196.