高压氧对创伤性脑损伤后认知功能障碍的保护作用

李玉芳　张绍仁　牛　锋　朱　洁

(复旦大学附属金山医院，上海　201508)



高压氧对创伤性脑损伤后认知功能障碍的保护作用

李玉芳张绍仁牛锋朱洁

(复旦大学附属金山医院，上海201508)

〔摘要〕目的探讨高压氧治疗创伤性脑损伤(TBI)后认知功能障碍的临床效果及其调控脑损伤血清标志蛋白的可能作用。方法选取该院自2011年10月至2014年10月收治的TBI后认知功能障碍患者78例，随机分为对照组和高压氧组；治疗前后采用中文版神经行为认知状况测试量表(NCSE)和简易精神状态检查量表(MMSE)评价患者认知功能，采用功能独立性评测(FIM)评分评价患者日常生活能力，采用酶联免疫吸附(ELISA)方法检测患者血清蛋白S100B和神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度。结果两组患者在经治疗后认知功能都得到显著改善，表现为语言能力、推理能力、表达能力、回忆能力、运动功能、认知功能及NCSE、MMSE、FIM总分均比治疗前明显提高(P<0.05或P<0.01)；而高压氧组患者的治疗改善作用显著优于对照组(P<0.05)。在经治疗后，各组患者血清蛋白S100B和NSE浓度出现明显下降(P<0.05或P<0.01)；而高压氧组患者的血清S100B和NSE浓度显著低于对照组(P<0.05)。结论高压氧治疗能够显著改善TBI患者的认知功能障碍，而且这一作用可能通过调控脑损伤标志蛋白NSE及S100B表达来实现。

〔关键词〕高压氧;创伤性脑损伤;认知功能障碍;神经元特异性烯醇化酶;S100B蛋白

第一作者：李玉芳(1986-)，女，医师，主要从事高压氧脑康复研究。

目前，交通事故、高空作业以及剧烈运动等因素引起的创伤性脑损伤(TBI)的发生率正逐年增高，成为外伤疾病中致死致残的首要因素之一〔1〕。认知障碍是脑损伤后影响最严重的症状之一，起病隐匿，多在伤后几年甚至数十年发病，呈进行性发展〔2〕。临床治疗TBI后认知功能障碍的方法主要有药物治疗、针灸、神经营养、康复训练和高压氧治疗等。近年研究发现，高压氧能够明显提高TBI治愈率，并能降低TBI后认知障碍的发生率〔3〕。本研究旨在探讨高压氧改善TBI后认知功能障碍的临床效果，观察其调控脑损伤相关标志蛋白的作用。

1资料与方法

1.1一般资料选取本院自2011年10月至2014年10月收治的TBI后认知功能障碍患者78例，男46例，女32例；年龄18~60〔平均(31.2±7.9)〕岁；致病原因分别为交通事故伤36例，高空坠落伤25例，外物击打伤9例，其他类型8例；病理类型分别为脑挫裂伤合并硬膜外血肿29例，脑挫裂伤合并硬膜下血肿15例，脑挫裂伤13例，颅内血肿10例，脑干损伤5例，颅底骨折3例，其他类型3例。78例入组患者的格拉斯哥昏迷评分量表(GCS)评分为(5.70±1.91)分。各组患者的一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2诊断标准颅脑损伤的诊断参照文献〔4〕：头颅CT检查发现脑挫裂伤和(或)颅内血肿等；中重型颅脑损伤或轻中型颅脑损伤有昏迷史〔4〕。认知障碍的诊断参照《精神障碍诊断与统计手册第5版》〔5〕：(1)多领域认知缺陷，包括记忆损害、学习能力受损等；失用(运动能力无碍，但失去运用运动能力的能力)、失认(视觉无碍，但失去辨认物品的能力)和执行能力缺陷；(2)上述缺陷导致患者社会或职业能力受损；(3)非精神障碍(如抑郁障碍、精神分裂症等)的异常表现；(4)排除谵妄。

1.3纳入标准入组患者要求符合上述诊断标准；年龄18~60岁；脑外伤发生后的24 h内送至我院接受治疗；患者本人或直系亲属签署知情同意书。

1.4排除标准伴有严重复合伤或联合伤者、造血系统疾病患者及严重感染患者、自身免疫性疾病患者、脏器功能衰竭患者以及其他高压氧禁忌证患者。

1.5脱落标准治疗期间因颅内活动性出血、颅内感染及心、脑、肾等急性并发症，需改变治疗方案的患者；因其他原因而无法继续接受治疗的患者；未按规定接受治疗或接受其他治疗，而无法判定临床疗效的患者；没有完成治疗方案所规定的周期的患者。

1.6治疗方案

1.6.1对照组所有患者入院后立即给予对症的常规治疗，监测生命体征，建立静脉通路，使用药物控制脱水和降低颅内压，同时给予需要的抗感染和相应恢复治疗。根据手术指征决定是否进行血肿清除或者减压开颅手术，呼吸困难或者伴呼吸道梗阻的患者需要进行气管切开，给予呼吸机辅助通气。根据患者情况决定是否给予甘露醇静脉滴注、皮质激素、药物或头部降温治疗，伴有精神症状者给予适量镇静药或冬眠疗法。本研究对照组收集患者38例，接受上述常规治疗。

1.6.2高压氧组本研究收集高压氧治疗组患者40例，接受常规治疗(同对照组)和高压氧治疗。高压氧组患者，入院后待生命体征平稳，能够脱离呼吸机，或者能够搬动时尽早开始高压氧治疗。需要注意的是，对于未经处理气胸、活动性颅内出血和纵隔气肿的患者不允许进行高压氧治疗；对于重度上呼吸道感染、出血性疾病、肺结核空洞形成及咯血者、肺损伤伴CO2潴留、Ⅱ度及以上的心脏传导阻滞、脑脊液漏伴颅内积气和血压过高的患者，视患者身体情况而定。本研究中高压氧舱治疗压力为0.20~0.25 MPa，氧浓度<23%，每位患者在纯氧30 min后改为舱内空气5 min，1次/d，其中气管切开患者给予封闭式给养。其中高压氧舱压力为0.20~0.25 MPa，氧浓度<23%，每位患者在纯氧30 min后改为舱内空气5 min，1次/d，10次为1个疗程，其中气管切开患者给予封闭式给养。其中高压氧舱压力和纯氧时间等根据患者病情适当调整。

1.7评价指标治疗前后评价各组患者认知功能〔6〕：采用中文版神经行为认知状况测试(NCSE)量表(包括语言能力和推理能力)与简易精神状态检查表(MMSE)量表(包括表达能力和回忆能力)进行评定。患者的日常生活能力和独立活动能力的功能评分〔7〕：采用功能独立性评测(FIM)评分(包括运动功能和认知功能)。

1.8样本采集及检测各组颅脑外伤患者在伤后24 h内和高压氧治疗30 d后，分别空腹抽取静脉血5 ml置于乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)抗凝管中，经4℃，3 000 r/min离心15 min，得到血清保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒(购自美国R&D公司)检测血清内与TBI相关的蛋白S100B及神经元特异性烯醇化酶(NSE)，实验操作参照试剂盒的说明书。

1.9统计学方法应用Graphpad Prism5.0软件进行t检验。

2结果

2.1两组患者治疗前后NCSE、MMSE、FIM评分对比两组在入院收治时NCSE、MMSE、FIM总分无统计学差异(P>0.05)。治疗后均得到显著提高(P<0.05)，且高压氧且显著优于对照组(P<0.05)，见表1~表3。

表1　两组颅脑损伤伴认识障碍患者治疗前后

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

表2　各组颅脑损伤伴认识障碍患者治疗

表3　各组颅脑损伤伴认识障碍患者治疗

2.2各组患者治疗前后血清NSE及S100B水平变化两组在入院收治时血清NSE及S100B水平无统计学差异(P>0.05)，治疗后均显著下降(P<0.05)，且高压氧组均显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4　各组颅脑损伤伴认识障碍患者治疗前后

3讨论

TBI后，神经中枢的组织结构受损会导致多种功能障碍的发生，其中认知障碍是脑损伤后最常见最严重的后遗症，表现为语言交流能力、思维逻辑能力和计算记忆能力的部分缺失，将会严重影响患者的职业关系和社会生活。因此，通过有效的治疗手段缓解甚至逆转脑外伤所致的认知功能障碍，是改善预后、提高患者生活质量的重要方式。

研究表明〔8〕，在TBI发生的初期，患者脑部受到组织结构性损伤，通常会出现脑组织挫伤及颅内血肿，进而导致脑组织缺血缺氧，甚至发生脑组织代谢紊乱等危及生命的情况。在临床上，治疗TBI的主要手段包括药物治疗、针灸、高压氧治疗及多治疗方法的联合运用。王敏等〔9〕的研究发现，高压氧治疗脑外伤认知障碍患者，其MMSE和日常生活活动能力(BI评分)评分均较对照组出现显著升高。丁新华等〔10〕采用电针穴位配合高压氧治疗脑外伤认知障碍患者50例，发现治疗后NSE和MMSE评定显示评分得到明显提高，表明针灸联合高压氧治疗能够显著改善脑损害诱发的认知功能障碍。本研究证实高压氧能够显著改善TBI后认知功能障碍。

高压氧治疗脑损伤认知障碍的作用机制尚未完全阐明，但普遍认为高压氧能够通过提高血液中物理溶解氧的浓度，从而有效改善脑组织及全身的有氧代谢和组织微循环。研究发现〔11〕，高压氧治疗能够刺激动脉的血流速度，其意义在于增强大脑动脉的血运能力，对于恢复神经系统的兴奋性和意识恢复具有积极意义。高压氧治疗能够调控神经系统功能蛋白的表达，包括水通道蛋白-4、热休克蛋白-70、多种炎性因子等，这对于后期的神经元功能恢复、提高神经组织修复能力具有重要作用。S100B蛋白是由神经系统星形胶质细胞分泌的主要存在于脑组织中的一种钙结合蛋白。脑组织受到创伤性损伤后常见机械性神经元凋亡和血脑屏障破坏，S100B 蛋白可通过血-脑屏障进入血液，因此血清 S100B蛋白含量与脑损伤的严重程度呈负相关〔12〕。Pham等〔13〕研究证实诱导大鼠大脑S100B蛋白的浓度异常升高，将会导致大鼠的行为障碍及认知功能损害；临床研究也证实脑损伤患者血清 S100B水平与认知功能障碍呈负相关，这可能与S100B蛋白参与调节神经元信息传递的作用相关〔14〕。本研究表明高压氧有可能通过调控S100B蛋白的表达而改善患者认知功能障碍。与S100B蛋白类似的，NSE作为神经元损伤的敏感性和特异性标志物，在颅脑外伤中的作用已有大量研究。TBI患者脑脊液NSE水平在伤后显著升高，并与颅脑外伤患者的认知功能评分呈负相关，即NSE含量越高，颅脑损伤越严重，认知功能障碍发生率越高〔15〕。研究证实〔16〕，血清NSE水平是预测颅脑外伤严重程度及认知功能障碍发生的重要指标。本研究表明NSE蛋白可能也是高压氧改善患者认知功能障碍的调控蛋白之一。因此，NSE及S100B 蛋白可能是高压氧改善认知功能障碍的有效靶点，这对于开发新药和评估预后具有重要的临床应用价值。

4参考文献

1Barlow KM.Traumatic brain injury〔J〕.Handbook Clin Neurol,2012;112(17):891-904.

2Bryant RA,Harvey AG.Relationship between acute stress disorder and posttraumatic stress disorder following mild traumatic brain injury〔J〕.Am J Psychiatry,1998;155(5):625-9.

3Boussi-Gross R,Golan H,Fishlev G,etal.Hyperbaric oxygen therapy can improve post concussion syndrome years after mild traumatic brain injury-randomized prospective trial〔J〕.PLoS One,2013;8(11):e79995.

4陶祥洛.颅脑损伤〔J〕.中华急诊医学杂志,2001;10(2):142-3.

5陈美英,张斌.《 精神障碍诊断与统计手册第五版》 双相障碍分类和诊断标准的循证依据〔J〕.中华脑科疾病与康复杂志(电子版),2014;4(4):207-11.

6方云华,陈善佳,周小炫,等.MoCA,MMSE,NCSE等6个脑卒中认知康复评价工具的使用现状调查〔J〕.中国康复,2014;29(1):40-2.

7Kushner DS,Peters KM,Johnson-Greene D.Evaluating use of the siebens domain management model during inpatient rehabilitation to increase functional independence and discharge rate to home in stroke patients〔J〕.PMR,2015;7(4):354-64.

8Belanger HG,Vanderploeg RD,Curtiss G,etal.Recent neuroimaging techniques in mild traumatic brain injury〔J〕.J Neuropsy Chiatry Clin Neruosci,2007;19(1):5-20.

9王敏，冉春风，庄志坚，等.高压氧综合治疗对脑外伤后认知功能障碍患者认知功能的影响〔J〕.中华物理医学与康复杂志，2009；31(8)：553-5.

10丁新华，韩肖华，温新义，等.电针不同穴位结合高压氧治疗脑损害认知障碍〔J〕.中国康复，2007；22(1)：29-30.

11Bennett MH,Trytko B,Jonker B.Hyperbaric oxygen therapy for the adjunctive treatment of traumatic brain injury〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2012;12：CD004609.

12Rodríguez-Rodríguez A,Egea-Guerrero JJ,León-Justel A,etal.Role of S100B protein in urine and serum as an early predictor of mortality after severe traumatic brain injury in adults〔J〕.Clin Chim Acta,2012;414(4):228-33.

13Pham N,Sawyer TW,Wang Y,etal.Primary blast-induced traumatic brain injury in rats leads to increased prion protein in plasma:a potential biomarker for blast-induced traumatic brain injury〔J〕.J Neurotrauma,2015;32(1):58-65.

14Wolf H,Frantal S,Pajenda GS,etal.Predictive value of neuromarkers supported by a set of clinical criteria in patients with mild traumatic brain injury:S100B protein and neuron-specific enolase on trial:clinical article〔J〕.J Neurosurgery,2013;118(6):1298-303.

15El-Maraghi S,Yehia H,Hossam H,etal.The prognostic value of neuron specific enolase in head injury〔J〕.Egyptian J Critical Care Med,2013;1(1):25-32.

16Jeter CB,Hergenroeder GW,Hylin MJ,etal.Biomarkers for the diagnosis and prognosis of mild traumatic brain injury/concussion〔J〕.J Neurotrauma,2013;30(8):657-70.

〔2015-07-26修回〕

(编辑袁左鸣)

Protective effects of hyperbaric oxygenation on cognitive dysfunction in traumatic brain injury patients

LI Yu-Fang,ZHANG Shao-Ren，NIU Feng,etal.

Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201508,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of hyperbaric oxygen treatment on cognitive dysfunction and serum markers of brain injury in traumatic brain injury patients.Methods78 patients with cognitive impairment caused by traumatic brain injury were randomly divided into control and hyperbaric oxygen groups.Before and after treatment,Chinese neurobehavioral cognitive status tests(NCSE)and Mini Mental State Examination(MMSE)were performed to evaluate the cognitive function,and Functional Independence Measure(FIM)was performed to evaluate the activities of daily living of patients.The serum protein S100B and NSE concentrations were measured by ELISA.ResultsThe cognitive function was significantly improved after treatment in both groups,including language skills,reasoning ability,ability of expression,ability to recall,motor function,cognitive function and NCSE,MMSE,FIM scores(P<0.05 orP<0.01).Moreover,hyperbaric oxygen treatment showed better therapeutic effects on the improvement of cognitive function compared with those of control group(P<0.05).After treatment,the serum protein S100B and NSE levels of patients were decreased significantly(P<0.05 orP<0.01),and serum S100B and NSE concentrations of hyperbaric oxygen group were significantly lower than those of control group(P<0.05).ConclusionsHyperbaric oxygen therapy could significantly improve the cognitive dysfunction in traumatic brain injury patients,and this effect might be achieved by regulating brain injury markers NSE and S100B protein expressions.

【Key words】Hyperbaric oxygen;Traumatic brain injury;Cognitive dysfunction;Neuron-specific enolase;S100B protein

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研课题(20154Y0096)

〔中图分类号〕R743

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-0923-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.073