Maoecrystal V的全合成研究进展

杨　璐， 黄瑞磊， 王志松， 余聂芳

(中南大学 药学院 分子设计与药物发现研究所，湖南 长沙　410013)



·综合评述·

Maoecrystal V的全合成研究进展

杨璐， 黄瑞磊， 王志松， 余聂芳*

(中南大学 药学院 分子设计与药物发现研究所，湖南 长沙410013)

摘要：综述了Maoecrystal V的4种全合成方法，并对其发展前景进行了展望。参考文献30篇。

关键词：Maoecrystal V； 核心骨架； 全合成； 综述

通信联系人： 余聂芳，教授，博士生导师, E-mail: niefang_yu@126.com

Maoecrystal V(MV, Chart 1)是孙汉董院士从毛萼香茶菜中分离出的一种贝壳杉烷二萜[1]。MV的骨架结构与含19个碳原子的6,7-seco-enf-贝壳杉烷二萜类似，具有并环，螺环，桥环，内酯环，四氢呋喃环以及6个手性中心，其中2个为连续手性季碳。MV对HeLa细胞系具有较强的选择性和细胞毒性(IC50=60 nM)[2]。

MV特殊的化学结构和良好的生物活性受到有机化学家的密切关注，其全合成一直是有机合成的热点之一。目前，已有4个课题组完成了MV的全合成[3-8]。构建MV的核心骨架的关键步骤为在合适位点进行Diels-Alder反应。杨震教授课题组通过在C8, C9, C13, C14进行分子内Diels-Alder反应,首次完成了MV核心骨架全合成。Danishefsky课题组采用类似的方法成功构建了MV的关键骨架，但后续官能团转换时步骤较多，合成路线较长，收率较低。Zakarian课题组通过在C9， C11， C12， C13进行分子内Diels-Alder反应构建MV的核心骨架，收率也较低。Thomson课题组在构建骨架时改用C15和C16为位点进行分子间Diels-Alder反应，最终以相对较高的收率完成了MV的立体选择性全合成。

Chart 1

本文围绕4个课题组对MV的全合成工作做了综述和评价，并对MV的进一步研究做了展望。

1MV的合成

1.1杨震教授课题组的合成策略

杨震教授于2009年首先报道了MV核心骨架的合成方法[9],次年，报道了MV的全合成方法。即以2,2-二甲基-3-烯环己酮(1)为起始原料，经三步反应制得二环化合物(4)[10]； 4经还原反应制得5； 5与羧酸(6)在EDCI催化下发生酯化反应后再通过重氮化反应制得重氮化衍生物(7)； 7在Rh2(OAc)4催化下经卡宾反应得三环化合物(8)[11-12]； 8经3步反应得9； 9经分子内Diels-Alder反应得含MV四环核心骨架的重要前体10； 10在C1经过2步反应实现官能团转化得12； 12在C16继续进行官能团转化反应，最终合成了MV(Scheme 1)[13]。

Scheme 1

10的合成为该路线的关键步骤。MV的整个合成路线历经16步反应，总收率2.6%[14]。该方法对MV类似物的全合成有重要的参考价值。Diels-Alder反应也成为构建MV核心骨架的关键步骤。在此基础上，杨震课题组继续进行了MV的全合成研究。最终通过18步反应完成了MV的全合成，总收率1.3%。合成方法与之前大同小异，虽收率有所降低，但对MV衍生物的合成及其构效关系研究有重要意义[11]。近年来，杨震课题组又报道了MV的立体选择性全合成，其基本方法也是沿袭上述思路，但是为了立体选择性的合成目标化合物，Semipinacol 重排反应成为关键步骤，重要中间体5的ee值高达99%。利用Semipinacol 重排反应合成(-)-MV的方法对该类化合物的立体选择性合成有重要的参考价值[15]。

1.2Danishefsky教授课题组的合成策略

2012年，Danishefsky教授课题组报道了MV的全合成方法。该方法以14和15为起始原料，经取代反应合成16； 16经两步反应进行官能团转化得17； 17与18发生酯化反应得中间体19[16]； 19发生分子内Diels-Alder反应，脱去硅醚保护基制得含四环核心骨架的20；通过选择性氧化20的双键制得环氧化合物(21)[17]； 21在MgI2作用下断开环氧键，自由基脱碘和选择性环氧化制得23； 23的C8羟基进攻环氧键得24； 24的C5醚键异构化得五环核心骨架化合物(25)； 25的C15依次经MOM保护，环氧化,DMP氧化和碱性开环得α,β-不饱和酮(28)； 28在碱性条件下与苯硫酚发生Michael加成反应后被NaBH4还原得29； 29被Raney-Ni还原脱去苯硫基，经甲磺酰化反应后在碱性条件下脱去OMs形成双键，同时脱除乙酰基得醇(30)； 30在DMDO和BF3·OEt2作用下发生环氧化重排反应得酮(31)，完成C5醚键的构型翻转；31与Lombardo试剂反应得32； 32发生Simmons-Smith环丙烷化反应得33； 33在PCC作用下脱去MOM，两个羟基氧化成二酮得.34；34在PTO2作用下催化氢化还原为谐二甲基化合物(35)； 35与Lombardo试剂发生选择性烯化反应得36； 36在酸作用下发生双键重排得37； 37发生Saegusa氧化反应得不饱和酮(38)； 38在TFDO作用下发生环氧化反应得差向异构体(39)； 39在BF3OEt2作用下发生重排反应合成了MV(Scheme 2)[18]。

Scheme 2

Danishefsky教授课题组以分子内Diels-Alder反应为关键步骤构筑了含MV基本骨架的20，然后对20进行结构修饰合成了MV。该方法由于有大量的异构化和官能团转化反应，因此合成路线比较长(32步)[18]。虽然Danishefsky教授课题组的合成方法看似比较繁琐，尤其是在构建核心骨架的过程中涉及大量官能团转化反应，但该方法对MV的全合成仍有重要意义。

1.3Zakarian教授课题组的合成策略

Scheme 3

2013年，Zakarian教授课题组报道了MV的全合成研究。在此之前，Zakarian课题组已经报道了MV核心骨架的合成[19]。Zakarian课题组以芝麻酚(40)为起始原料，与41反应生成42[20]； 42依次经傅克反应和重氮化反应得44； 44在Rh2(OAc)4催化下发生碳氢官能团化反应生成苯并呋喃类化合物(45)； 45依次发生烷基化反应和酯基还原反应得47；用甲基溴化镁格式试剂进攻47的胡椒基得48； 48在PhI(OCOCF3)2作用下发生氧化去芳构化反应后，在碱性条件下与CH2=CHSi(Me)2Cl发生硅酸化反应制得Diels-Alder反应前体化合物49；以BHT为阻聚剂，49发生分子内Diels-Alder反应制得到二环[2.2.2]辛烷骨架化合物50； 50在二碘化钐作用下脱除两个乙氧基后再脱去硅醚得52[21]； 52通过官能团转化反应得53； 53在(Me3Si)3SiH/AIBN作用下发生自由基环化反应得四环核心骨架化合物(54)； 54经7步反应得重要的二烯化合物(56)[22]； 56发生分子内RCM反应后用DMP氧化合成了MV(Scheme 3)[23]。

Zakarian课题组在合成MV时，首先构建了MV的三环结构，然后以金属催化的官能团转化反应，氧化去芳构化反应，分子内Diels-Alder反应和RCM反应为主要方法，最终以1.5%的总收率完成了MV的全合成[23]。该方法虽仍以分子内Diels-Alder反应作为构建核心骨架的关键方法，但又有所区别。即在合成的最后一步通过RCM反应才完整构建了环系。该方法的不足之处在于反应步骤过长，总收率较低，但丰富了MV的全合成方法。2014年，Zakarian课题组报道了用铑催化的不对称碳氢官能团化反应，经26步反应首次立体选择性合成了(-)-MV，总收率0.21%[24]。

Scheme 4

1.4R J Thomson教授课题组的合成策略

2014年，R J Thomson教授课题组报道了基于MV核心骨架合成方法的(-)-MV立体选择性全合成[25]。以57为起始原料，在DMAP作用下先与甲醛反应，再发生Sharpless环氧化反应得58[26]； 58经3步反应后与59发生取代反应得60； 60发生分子内Heck反应得三环化合物(61)； 61通过氧化去芳构化得环氧化合物(62)； 62在Stryker催化条件下还原C13和C14间的双键得63[27]； 63与LDA/TMSCl反应得64； 64与硝基乙烯发生[4+2]Diels-Alder环合反应得单一立体构型的化合物(65)； 65通过还原硝基和羰基保护得66[28]； 66通过官能团转化反应先将C15的氨基转化为羰基，然后经乙烯基化反应和Raney-Ni还原得69； 69通过选择性氧化烯丙基位，将C1氧化为羰基得70； 70通过选择性氧化惰性碳氢键合成了(-)-MV(Scheme 4)[29]。

R J Thomson教授课题组在立体选择性合成(-)-MV的过程中，关键反应步骤包括分子内Heck反应，不对称环氧化反应，Diels-Alder环合反应以及惰性碳氢键的氧化反应。整个反应步骤缩短至18步[30]。该方法的最大优点是，前期就通过Sharpless不对称环氧化反应确定了最终产物的单一构型，并在成环时利用分子内Heck反应使核心骨架的构筑简单化。该反应路线为类似手性天然产物的不对称合成提供了借鉴。

2展望

随着MV全合成方法研究的深入，合成步骤明显缩短，收率不断提高。但如何简便有效地构筑此类天然产物的碳骨架仍充满挑战。发展更多巧妙新颖、经济实用的合成路线，并以MV为先导化合物开发出新的药物分子，是MV全合成研究下一步关注的重点。

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Research Progress on Total Synthesis of Maoecrystal V

YANG Lu,HUANG Rui-lei,WANG Zhi-song,YU Nie-fang*

(School of Pharmacy, Institute of Molecular Design and Drug Discovery,

Central South University, Changsha 410013, China)

Abstract：Four total synthesis methods and the development of Maoecrystal V were reviewed and prospected with 30 references.

Keywords：Maoecrystal V; core structure; total synthesis; review

作者简介：杨璐(1991-)，男，汉族，甘肃天水人，硕士研究生，主要从事抗癌药物的研究。 E-mail: yaleyang12345@126.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81573297)

收稿日期：2015-11-01；

修订日期：2015-12-15

中图分类号：O625； O626

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15369