肝源性溃疡发病机制的研究进展

崔美兰，闫会敏，叶立红

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)



肝源性溃疡发病机制的研究进展

崔美兰，闫会敏，叶立红

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)

[关键词]肝源性溃疡；发病机制

肝源性溃疡(hepatogenic ulcer，HU)是指肝硬化门静脉高压基础上合并的胃(和)或十二指肠溃疡，1946年由Jahn等提出其概念，是目前肝硬化门静脉高压患者上消化道出血3大主要原因之一，日益受到关注。 HU发生率目前国外报道为4.3%～52.17%[1-3]，国内报道为13.6%～46.3%[4-6]。 研究发现61%～77.5%的肝硬化HU患者无症状[7-8]。 HU因其临床症状不典型而未能及时给予胃镜检查而延误诊断及进一步治疗。 本文就近年来国内外学者对HU发病机制研究进展予以综述。

1门静脉高压

Manabe等(1977年)研究表明门静脉高压是肝硬化患者HU发生的独立危险因子，合并门脉高压性胃病的肝硬化患者HU的发生率(53.9%)显著高于无门脉高压性胃病的肝硬化患者(25%)[6]，HU的发生与食管静脉曲张严重程度呈正相关[9]。 黄会芳等[10]观察了大鼠肝硬化门静脉高压模型中胃窦黏膜组织病理学变化，发现胃黏膜毛细血管扩张、淤血、透明血栓形成, 黏膜下微静脉扩张、迂曲、管壁变薄。门静脉高压时黏膜下动静脉短路, 胃黏膜瘀血、水肿，胃黏膜有效血流量减少，流速减慢，血氧饱和度降低，黏膜细胞处于缺血、缺氧状态继而发生变性、坏死和脱落而导致溃疡形成。

2肝功能损害

HU的发生率与肝功能损害程度有关，随着肝功能损害的加重，Child-pugh分级的增高，HU的发生率随之升高[6]，反映肝功能状态及肝功能储备能力的ICGR15值越高，HU的发生率也越高[11]。

2.1灭活激素能力降低肝硬化患者肝功能异常，肝脏对血中胃泌素的灭活能力降低，血中胃泌素水平升高，刺激壁细胞分泌胃酸，加重胃黏膜损害，导致溃疡的发生。另外胃泌素可使幽门括约肌功能紊乱，十二指肠液反流入胃，加重胃黏膜的损伤，导致溃疡的发生[12]。孙斌等[13]研究发现肝硬化HU患者血清胃动素浓度测定值显著高于肝硬化非HU患者。肝硬化时肝脏对胃动素的灭活能力降低，加上门静脉高压侧支循环的形成使部分胃动素不通过肝脏而直接进入血循环，所以肝硬化患者常伴有高胃动素血症,抑制胃排空，胃内容物停留时间过长，刺激胃酸分泌，从而引起或加重胃黏膜炎症或溃疡[14]。

2.2合成功能降低肝硬化患者肝功能损害白蛋白合成减少，血浆白蛋白浓度降低，导致营养障碍，削弱了胃黏膜的修复能力和对损伤因素的抵御能力；维生素A合成减少，导致胃十二指肠黏膜上皮抵抗力下降。

3胃黏膜防御功能障碍

当胃黏膜防御因素减弱和/或攻击因素增强时，胃黏膜完整性失去平衡而导致糜烂及溃疡形成甚至出血。

3.1防御因素减弱肝硬化患者肝功能损害白蛋白及前列腺素合成减少，削弱了胃黏膜的修复能力和对损伤因素的抵御能力。表皮生长因子和前列腺素E2是胃黏膜重要的保护因子，通过抑制胃酸分泌，促进黏液及HCO3-的分泌，增加胃黏膜血液，加强胃黏膜适应性保护。研究发现肝硬化HU患者胃黏膜中表皮生长因子和前列腺素E2含量明显低于肝硬化非HU患者，认为胃黏膜表皮生长因子、前列腺素E2等胃黏膜保护因子的减少而导致胃黏膜防御功能减弱是HU发病机制之一[15-16]。许苗等[17]的研究中发现肝硬化HU患者血浆及胃黏膜中生长抑素含量显著高于肝硬化非HU患者。生长抑素可使胃的运动减慢，食物滞留时间延长，内脏血流减少，使胃黏膜抗损伤能力降低。研究发现肝硬化伴门脉高压性胃病患者的血浆血管活性肠肽水平显著高于无门脉高压性胃病者[18]，肝硬化患者胃黏膜充血程度与胃、十二指肠黏膜血管活性肠肽含量呈正相关[19]。这可能是由于黏膜局部的血管活性肠肽升高，使黏膜下动一静脉分流增加，减少胃黏膜血流量，从而降低胃黏膜的屏障功能所致。

3.2攻击因素增强肝硬化患者激素代谢紊乱，血中促胃液分泌物如胃泌素、组胺、5-羟色胺等浓度升高，刺激壁细胞，从而使胃酸分泌亢进，攻击因素增强，进一步加重了黏膜损害，以致胃黏膜糜烂形成溃疡。门静脉淤血大大削弱了黏膜防御因子的作用，反而增加了对胃酸、胃蛋白酶、胆汁、酒精等攻击因子的敏感度，从而导致黏膜糜烂，加促溃疡发生。

4内毒素血症

肝硬化门静脉高压时，肠黏膜充血、水肿，肠壁通透性增加，内毒素的摄取增多；侧支循环的建立与开放，来自肠道的内毒素，绕过肝脏，未经灭活，渗入体循环，肝脏单核巨噬细胞系统中Kupffer细胞功能受损，使肝脏清除内毒素的能力减弱及外周血内毒素灭活功能降低，从而生成内毒素血症。内毒素可激活激肽系统，使血压降低，组织供血不足而阻碍细胞的代谢，使胃黏膜抵抗力下降，导致糜烂、溃疡形成。内毒素又是诱发内皮素-1分泌增加的主要因素[20]。内皮素-1由内皮细胞分泌，对肝硬化门静脉高压的形成及维持有一定作用[21]。内皮素-1升高使组织缺血，进一步造成门静脉高压和循环高动力状态，加剧门静脉淤血形成的恶性循环而导致黏膜糜烂、溃疡[20,22]。

5幽门螺杆菌(H.pylori)感染

H.pylori感染是消化性溃疡的主要病因，肝硬化HU患者H.pylori阳性率国内外报道为19.6%～72.4%[5-6,23-24]，但是HU发生与H.pylori的关系目前各家报道不一。Calvet等[25]及Vergara等[26]认为H.pylori感染是肝硬化患者消化性溃疡发病的危险因子；肝源性十二指肠溃疡与H.pylori关系密切而肝源性胃溃疡与H.pylori的关系不密切[27-28]；H.pylori感染与肝硬化患者消化性溃疡发病无明显相关[2，29-32]。肝硬化门静脉高压症患者特别是伴有静脉曲张时胃内环境不适宜H.pylori的定植[30],而且肝硬化患者体内高水平的炎性细胞因子如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6和IL-8等，可导致胃黏膜损伤而不适宜H.pylori的定植、感染[33]。

6乙、丙型肝炎病毒(HBV、HCV)

研究发现肝硬化患者胃黏膜中HBVAg及HCVAg表达明显高于慢性肝炎患者，而且随着病情加重，在胃黏膜的表达也随之逐渐增多[34]。钱云松[35]的研究中发现乙肝肝硬化HU患者胃黏膜HBV阳性率及HBV DNA 定量明显高于无溃疡患者，提示HBV复制活跃，在胃黏膜表达越高，HU的发生率越高，两者成正相关。 HBV的表达形成大量抗原抗体复合物沉积在微血管内皮细胞内，引起炎症反应，削弱和破坏胃黏膜的屏障作用，造成胃黏膜完整性的破坏，从而加重胃黏膜损伤、形成溃疡。

7小结

随着人们对健康意识的提高和胃镜检查的普及，HU的检出率处于上升趋势。HU起病慢、病程长、临床症状不典型、复发率高，应引起临床医生的重视。 HU的发病机制可能与门静脉高压、肝功能损害、胃黏膜防御功能障碍、内毒素血症、H.pylori感染及HBV、HCV等因素相互影响、共同作用有关。 治疗上应积极给予降低门静脉压力、改善肝功能、抑制胃酸及保护胃黏膜等综合治疗而促进HU的愈合。

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[收稿日期]2015-10-19

[中图分类号]R573.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)11-1252-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.038