中药原位凝胶制剂工艺及药理研究概况

庞国勋

(河北省人民医院,河北 石家庄 050051)



中药原位凝胶制剂工艺及药理研究概况

庞国勋

(河北省人民医院,河北 石家庄 050051)

[关键词]原位凝胶；中药制剂

中医药作为中华中华民族的瑰宝，对于中药剂型的研究及应用有着悠久的历史，早在商朝时期就有了汤剂，此后出现丸、散、膏、丹、饮、胶、酒、露、茶、糕、锭、线、条、棒、钉、灸、熨、糊等剂型，这些剂型在临床方面依然发挥着独特的优势，但是这些传统的中药制剂多制作工艺粗糙，稳定性及安全性差，质量可控性差，不能大批量生产，不利于携带、储存及服用。随着中医药技术的发展，目前临床常用中药剂型有片剂、颗粒剂、胶囊剂、鼻滴剂、气雾剂、注射剂、滴丸、栓剂等[1]，这些制剂经过高度提炼精制而成，并且在色、香、味方面也有了很大改进，具有服用剂量少，体积小，携带方便，患者服药依从性高的优点，但存在溶解度、不易吸收、生物利用度差等缺点。常规制剂、长效和肠溶制剂、控缓释制剂或药物输送系统或透皮治疗系统、靶向制剂是现代制药的发展趋势。目前随着药物制剂的发展，特别是近年来材料及分子生物技术的发展，更加拓宽推动了中药新剂型的发展，使之更符合临床治疗的需求。

中医药素有“内病外治”的理论，基于此理论，近年来国内对中药透皮吸收给药发挥全身作用产生了浓厚的兴趣，并取得了长足进展。在中药经皮给药制剂中加入其毒副作用小，或有一定药理活性，兼治病和促透双重作用的促透剂，增加中药有效成分经皮透过，达到治疗全身作用的透皮剂在临床上有了一定应用，目前应用于中药的促透剂有脂质体、传递体和囊泡、包合物、微乳、微球、固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体，巴布剂及凝胶剂等[2]，其中凝胶剂是近年新兴的一种外用药物剂型，具有水溶性特点，生物相容性良好，可皮肤、黏膜及腔道等多途径给药，透皮吸收好，制备工艺简单，易涂抹，无油腻感，易于清洗，不污染衣物，作用持久，可缓释、控释，并避免了肝脏首过效应及胃肠道破坏，药物毒性低及不良反应少等优点，使用方便、感受舒适、易洗、不污染衣物等[3]。原位凝胶(In Situ Ge1)是一类高分子材料以溶液或半固体状态给药后，立即在用药部位(如注射部位、鼻黏膜、眼黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜及阴道黏膜等)发生相转变，由液态转化成非化学交联半固体状态的一类制剂[4]。作为一种新型缓控释给药载体，不同于传统的亲水凝胶，它能够以液体状态自由加载各种不同性质的药物作用于用药部位发生转变，能有效延长药物的作用时间，近年来成为中药制剂领域研究的热点。在此就中药原位凝胶制剂研究现状及临床应用概况作一简要介绍。

1中药原位凝胶制剂工艺研究

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料基质对外界的刺激发生响应，使聚合物在生理条件下发生可逆的分散状态或构象变化，完成溶液状态与半固体凝胶状态间相变。因此，目前制备原位凝胶所用的聚合物按照胶凝机制分为温度敏感型、离子敏感型及pH敏感型3种[5]。

1.1温度敏感型又称称温敏凝胶，是指对温度变化敏感的高分子聚合物凝胶。这种原位凝胶在低温下程液体状态自由流动，升温后成为半固体的胶凝状态。其作用机制低临界溶解温度系统，这种原位凝胶在低于低临界溶解温度时，聚合物成溶液状态保持稳定，而当温度升高，高于其低临界溶解温度时，聚合物从溶液中胶凝析出而成胶凝[6]。由于这种水凝胶能在20～25℃室温下呈液态，接触体液时(35～37℃)即发生转变，并且温度的改变相对容易控制，且体内外均适用，口服、注射、滴眼、鼻腔黏膜、直肠黏膜等均可给药，生物利用度高，因此是目前研究应用较为广泛的新型给药载体。目前，在中药凝胶制剂中常用的高分子材料有泊洛沙姆、壳聚糖等。

1.1.1泊洛沙姆泊洛沙姆(poloxamer)是一种由单纯的高分子聚合物形成的温度敏感原位凝胶，具有低毒、刺激性小、安全性高、与其他化学试剂配伍性好、生物相容性高，由聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚的非离子表面活性剂，还是目前唯一应用于静脉乳剂的合成乳化剂，是应用较多的载体材料。

宋成君等[7]研究对黄芩温度敏感凝胶剂的处方进行研究，确定20%泊洛沙姆407及10%泊洛沙姆188为黄芩温度敏感原位凝胶的理想基质，并且泊洛沙姆407的黄芩溶液其胶凝温度呈现浓度依赖性，浓度越高，发生胶凝温度越低，当浓度低于15%时则丧失胶凝能力。黄芩温度敏感原位凝胶对兔眼无刺激，滴入结膜囊内后，形成块状透明凝胶，分布于结膜和角膜上，在眼部滞留时间明显较黄芩滴眼液长，提高了疗效[8]。陈钢等以复凝聚法制备鸦胆子油微囊，并将微囊载于泊洛沙姆407形成的原位凝胶中，采用无膜溶出模型考察其体外溶蚀及释放情况，研究显示，制得鸦胆子油微囊原位凝胶的相变温度为32 ℃，在体温37 ℃下能发生相变形成半固体凝胶，能达到体内应用要求，体外释药符合Higuchi方程，持续释放可达96 h以上。姜黄素是从姜科姜黄属植物莪术、姜黄等植物中提取的一种天然化学成分，具有降脂、消炎、抗肿瘤等多种药理作用，可用于糖尿病、动脉硬化、卒中、癌症、脑外伤等多种疾病的治疗。但其难溶于水，结构不稳定，口服吸收差，生物利用度低，且在体内易被代谢。李晓云等[9]以微乳增加姜黄素水中溶解度，并加入泊洛沙姆407制成温度敏感的原位凝胶剂，并对姜黄素微乳原位凝胶的形态、粒径、表面电位、载药量、体外释药等进行其考察。结果表明，姜黄素微乳原位凝胶剂为澄清透明的液体，透射电镜下观察为类球形液滴，粒径分布均匀，平均粒径为21.2 nm，Zeta电位为26.13 mV，药物含量为19.54 mg/g，在37 ℃、1 min左右形成凝胶，胶凝后24 h内体外累积释药93.76%，明显提高了姜黄素的溶解度，具有良好的温度敏感性。

单纯使用泊洛沙姆407(F127)为基质时，胶凝存在一些缺点，如无法得到胶凝温度高、胶凝黏度差、作用时间短、体内不能生物降解等。而泊洛沙姆188(F68)单独使用时，在一定温度下能够形成凝胶，但所需浓度及温度较高。二者胶凝机制与相同，仅聚氧丙烯/聚氧乙烯比例不同而已。一些研究者将二者联合应用，或加入其他聚合物，对其结构进行修饰，调节PPPO/PEO的比例，获得理想的相变温度，提高生物利用度及凝胶强度，延长药物在体内的停留时间[10-11]。陈溪等[12]以黏度实验对姜黄素鼻用原位凝胶处方进行筛选、优化，确定最终处方为20%泊洛沙姆407、2%泊洛沙姆188、0.02%苯扎溴铵、0.9%氯化钠、0.5%姜黄素，该处方凝胶温度为(32±0.5)℃，接近鼻腔生理温度；凝胶时间为(0.2±0.2)min，鼻黏膜纤毛清除时间，凝胶时间短，可长时间黏附在鼻腔黏膜上；体外释放测定显示，姜黄素原位凝胶8 h内仅释放了80%，具有缓释作用；以大鼠为模型考察姜黄素原位凝胶的脑靶向性及脑内分布，结果显示，姜黄素原位凝胶在大脑、小脑、海马、嗅球中的药物靶向效率分为为静脉给药的1.82，2.05，2.07，1.51倍，说明姜黄素鼻腔原位凝胶给药增强了姜黄素的脑靶向性。李洪斌等[13]以黏度为指标，用正交实验来确定银杏叶提取物温度敏感型鼻用原位凝胶的最佳工艺制备；通过透析试验，研究凝胶释放机制；采用小鼠记忆获得、记忆巩固和记忆再现实验进行药效研究。通过正交实验，确定泊洛沙姆188-泊洛沙姆407为15∶20，壳聚糖0.4%，HP-β-环糊精30%为最佳制备工艺；通过体外释放研究，表明银杏叶提取物鼻用原位凝胶中的药物透生物膜扩散是依赖于鼻黏膜两侧浓度梯度的被动扩散，而不是通过凝胶溶蚀使药物释放，6 h释药量达80%，符合一级释药方程。

藤黄主要成分藤黄酸是一种具有抗肿瘤活性的化合物，具有抗癌谱广、毒性低的特点。朱邦胜等[14]运用星点设计—效应面优化法确定注射用新藤黄酸温敏原位凝胶剂的最佳处方，并采用高效液相法对其体外释放进行含量测定。最佳处方为0.2%新藤黄酸+18.26%泊洛沙姆407(F127)+7.4%泊洛沙姆188(F68)+0.5%苯甲醇，胶凝温度为35.4 ℃ ，体外释放显示新藤黄酸在2 h释放了5.99%，96 h释放了98.44%，符合零级释药分布。张春盛等[15]以20%泊洛沙姆407、1%泊洛沙姆188和羟丙甲基纤维素为混合基质，采用冷溶法制备新鱼腥草素钠眼用温敏原位凝胶，并用高效液相色谱法测定新鱼腥草素钠含量，采用无膜溶出法进行凝胶溶蚀试验考察药物释放特性。结果显示；所制凝胶室温下为液体，体温下转变为半固态凝胶，其胶凝温度为30．5 ℃，；新鱼腥草素钠体外释放符合Hixon-Crowell模型，释药机制为药物扩散与凝胶溶蚀的双重机制，符合眼部用药要求，制备方法简单、质量可控。

孙平飞等[16]采用搅拌子法测定相变温度并测定其动态黏度，研制蛇床子素温敏型凝胶剂，确定其处方，用转篮法进行处方的体外释放实验。结果：确定蛇床子素温敏型凝胶的最佳基质配比是质量分数为25%的泊洛沙姆407和质量分数为10%的泊洛沙姆188的组合，进入人体内形成凝胶并且24 h累计释放药物83%，结论制剂制备工艺简单，有显著的缓释效果，延长药效。宋婧等[17]研究穿琥宁直肠用原位凝胶的处方和制备工艺。以外观、黏度突变温度、胶凝温度、稳定性等为指标，以穿琥宁含量降低百分率为指标，以乙二胺四乙酸二钠质量分数、苯甲醇质量分数、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)质量分数为考察因素，采用正交试验结合单因素试验优选抗菌剂的用量和抗氧化剂的种类和用量；并对有效期进行预测。穿琥宁直肠用原位凝胶优选的处方为穿琥宁10 g，泊洛沙姆407 18 g，泊洛沙姆188 6.0 g，苯甲醇0.5 g、HP-β-CD 6 g，加水至100 g；胶凝温度为(36.5±0.5)℃；制剂有效期为1.57年，优选的处方合理、可行，可用于制备穿琥宁直肠用原位凝胶。欧阳荣等[18]以温度敏感型原位凝胶的胶凝温度、胶凝强度、生物黏附力为考察指标，优选出瘀肿消温度敏感型原位凝胶基质配比。该方由栀子、大黄、金银花、当归等11味中药组成。结果为原位凝胶基质配方Poloxamer407、Poloxamerl88、卡波姆分别为22%、3%、0.7%。陈燕军等[19]采用冷溶法、以泊洛沙姆为基质材料制备注射用肿节风提取物温敏型原位凝胶制剂，并对处方进行优化、体外释放进行考察。优化处方为16%泊洛沙姆407+6%泊洛沙姆188+0.2%羟丙基甲基纤维素+0.5%苯甲醇+4%(g/mL)肿节风提取物，胶凝温度为33 ℃，体外释放行为符合Higuchi方程。

1.1.2壳聚糖壳聚糖为天然的碱性阳离子多糖，由甲壳素脱乙酰基所得，较人工合成的高分子聚合物比较，其生物相容性和可降解性较好。潘旭东等[20]采用高效液相色谱法，以黄芩苷的含量为评价指标，以正交试验法L9(34) 优选复方黄芩温敏凝胶的壳聚糖絮凝法澄清工艺参数。结果最佳澄清工艺为壳聚糖加入量0.4 mL/g，药液静置时间24 h，药液稀释比为1∶6。张严琦等[21]制备含1%壳聚糖中药复方黄聚凝胶剂，在RYJ-6B型药物透皮扩散试验装置中进行体外透皮实验，通过对小白鼠(BALB/C)活体被表透皮扩散含量进行测定。在1%壳聚糖基质、中药复方黄聚凝胶(含1%壳聚糖)、复方中药药汁的药物扩散中以黄聚凝胶最为和缓，在皮肤外侧有较高的浓度，延长药物的释放和扩散过程，可以提高药物的靶向性，提高药物利用度，且稳定性好[22]。

单纯的壳聚糖温度敏感凝胶力学强度低，体温下凝胶形成速度不易控制，通过在体系中引入其他组分并调节比例，或与其他辅料形成物理交联，或使用其衍生物等修饰手段，可以获得适宜的临床性能。李永霞等[23]研究复方乌黄水凝胶的制备方法，优选工艺条件，乌头碱含量为指标，考察壳聚糖用量、海藻酸钠用量、交联时间、交联温度四个因素对复方乌黄水凝胶的制备工艺的影响，结果显示，壳聚糖，海藻酸钠，中药浸膏用量比例为2∶6∶1，交联40 min，交联温度30 ℃时水凝胶性能较好，并且凝胶中的乌头碱含量最高，载药量最大。

1.2离子敏感型体液中含有大量的钠、钾、钙等阳离子,某些多糖类衍生物能够与体液中的阳离子络合而改变构象，在用药部位形成凝胶。较为常用的材料有海藻酸盐、去乙酰结冷胶。

1.2.1海藻酸盐海藻酸盐是一种天然可生物降解线形多聚糖，是棕色藻类的胞内产物，由两种不同类型的单糖组成，属阴离子型共聚物，其来源广泛，易于获得，生物相容性好，且易于凝胶化，该材料制备的原位凝胶毒性低、亲水性良好。高捷等[24]用正交设计法筛选制备蛇床子素水凝胶栓的最佳处方。结果：最佳处方为：海藻酸钠0.4 g、吐温-80 2.4 g、单硬脂酸甘油酯1.2 g、卡波姆0.4 g。黄德福等[25]通过单因素考察法筛选制备蛇葡萄素凝胶剂的处方工艺，可选用3%海藻酸钠溶液与1%无水氯化钙溶液为基质，二甲基亚砜为增溶剂，维生素C为抗氧剂，工艺简单可行，质量稳定可控。熊富良等[26]用用海藻酸钠为原料、浸渍法制备黄连素的海藻酸钙凝胶，并通过黄连素溶液的浓度、海藻酸钠溶液的浓度和交联时间三个因素，来考察黄连素凝胶小球的制备工艺，并在模拟胃液和肠液pH环境下，测试其释放行为。结果显示黄连素浓度的提高，有利于载药量的提高；海藻酸钠浓度的提高，会使载药量降低；交联时间对载药量的影响很小。载药量最高可以达到16%，与黄连素同类药物相比，显著提高了载药量。最佳工艺小球在pH 1.0的介质中几乎不溶胀，2 h累积释放不到10%，而在模拟肠液的pH 7.4环境中，6 h累积释放达到70.14%，24 h累积释放达98.21%，具有较好的缓控释效果，可以降低黄连素对胃部的刺激，并可应用于黄连素对溃疡性结肠炎的治疗。张彦青等[27]以滴加法制成灯盏花素海藻酸钙凝胶小球，在单因素考察的基础上采用正交设计筛选最优处方。最优处方为海藻酸钠质量分数为2.5% ，海藻酸钠与药物的比例为1∶1，氯化钙浓度为0.3 mol/L。优化处方制备的凝胶小球大小均匀，载药量均匀，包封率和体外释放度具有良好的重现性。

1.2.2去乙酰结冷胶去乙酰结冷胶是由四糖单元重复组成的阴离子多聚糖，由于分子中的乙酰基部分或全部脱去，分子间空间位阻作用明显降低，胶凝能力较强，在加热及有一定量阳离子存在的条件即可转变成无色透明半固体状凝胶，对钙、镁离子敏感，在鼻腔给药系统中有较好的应用。

蔡铮等[28]以去乙酰结冷胶为基质制成天麻素离子敏感鼻用原位凝胶，并采用扩散池法考察其释药规律、以无膜溶出法观察其释放机制。结果天麻素鼻用原位凝胶的释药符合Fick’s第一扩散定理，其溶蚀度较小且与释放度无明显相关性。与天麻素溶液剂相比，其鼻用原位凝胶能延长释药时间累积释放量是其溶液剂的1.71倍。反映天麻素离子敏鼻用原位凝胶的释药方式主要为扩散而非溶蚀。罗洁琦等[29]以去乙酰结冷胶为材料，采用旋转黏度计测定溶液-凝胶相转变特性筛选三七总皂苷离子敏感型鼻用原位凝胶，采用HPLC法测定PNS中人参皂昔Rg1含量。结果显示，离子敏感型原位凝胶的黏度随着去乙酰结冷胶质量分数的增加而上升，0.5%、0.75%去乙酰结冷胶能在加入模拟鼻液后形成具有一定强度理想的凝胶，0.2%凝胶黏度过低，而1%凝胶黏度过高；药物主要以扩散方式从去乙酰结冷胶释放，并能放慢药物释放速度，减少给药次数，起到缓释作用。卓玉娟等[30]采用去乙酰结冷胶为材料制备辛芷离子敏感型鼻用原位凝胶，并研究体外释药规律及机制。结果：辛芷离子敏感型鼻用原位凝胶的黏度随去酰基结冷胶的浓度增加而增大，其释药量随结冷胶的浓度增加而减少，释药速度为0.2%>0.5 %>1.0%，符合一级释药模型，其溶蚀度较小且与释放率无明显相关，其中0.5%结冷胶黏度小，释放度适当，是最适合的浓度。

1.2.3混合型刘粤疆等[31]以脱乙酰结冷胶和海藻酸钠为基质制备苦参碱离子敏感型原位凝胶，并采用高效液相色谱法测定含量，并进行稳定性试验，显示结果该制剂制备工艺简便，性质稳定，质量可控，具有较好的缓释作用。本处方联合将脱乙酰结冷胶和海藻酸钠联合应用作为凝胶基质，与泪液中阳离子接触后黏度能迅速增加，与担负使用相比，两者合用能降低总基质的使用量，提高了凝胶性能。在眼部用药安全无刺激，提高了苦参碱在眼部的生物利用度。

1.3pH敏感型pH敏感型原位凝胶是通过改变聚合物周围环境的pH值化而发生胶凝反应，其胶凝行为是电荷间的捧斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。常用基质有丙烯酸类聚合物(如卡波姆)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)等。刘宏伟等[32]以卡波姆基质(Carbopol)，同时引入了羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以星点设计一效应面法优化磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶的处方，优选的最佳条件为卡波姆的用量为0.55%，羟丙基甲基纤维素的用量为1.4%。由于较大浓度的卡波姆才能形成稳定的凝胶，且不易被中和且有刺激性，所以不适于单独用作原位凝胶的基质。为减少卡波姆用量、提高位胶凝能力，该项研究加入羟丙基甲基纤维素，二者皆为塑性流体，在pH为 4.0时为低黏度流体，pH为 7.4时胶凝，均具有缓释作用。武昊昀等[33]采用桨法进行黄芩苷眼用原位凝胶剂处方的体外释药试验，并进行处方优选。建立UV法测定体外释药量；应用离体角膜进行体外渗透试验，建立HPLC法测定离体角膜渗透量。结果：凝胶基质黏度随pH值的增大而增大，其拐点为pH 5.8～6.0,暂定0.5% HPMC E4M-0.3%Carbopol和0.6% HPMC E4M-0.3% Carbopol为最优处方。在一定范围内，亲水凝胶材料用量越大，凝胶基质的缓释作用越好；凝胶体外释放符合Ritger-Peppas方程，药物释放机制为Fick扩散机制；离体角膜渗透行为符合零级释放规律，黄芩苷以恒定速率从凝胶中释放，且角膜渗透速度和程度都较黄芩苷滴眼液组慢，且对角膜上皮细胞及内皮细胞无损伤。本研究也是将卡波姆作为凝胶基质，同时与HPMC配伍作为增粘剂， 增加了凝胶在眼内的舒适度，同时有良好的缓释效果。崔海珍等[34]以卡波姆934、HPMC为凝胶基质制备pH敏感型鼻用原位凝胶剂,对黏度、黏附性及药物离体透黏膜吸收进行研究,对处方进行优选。最优处方为0.8%卡波姆934和1.5% HPMC可制备原位凝胶。

2药理实验研究

为了验证原位凝胶的药理作用及安全性，一些学者以动物为研究对象，进行了药理研究，证实原位凝胶剂用药对动物安全、可靠，无毒副作用，药物吸收好，生物利用度高，在抗肿瘤、治疗脑血管疾病等方面具有一定优势。

李楠等[35]评价黄芩苷磷脂复合物原位凝胶经鼻给药的鼻黏膜毒性，在体蟾蜍药物对纤毛运动的影响，用溶血实验考察药物对生物膜的作用。结果黄芩苷磷脂复合物原位凝胶对蟾蜍鼻纤毛的运动几乎无影响，经鼻药安全，无毒副作用。对其在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布及脑靶向性研究发现，黄芩苷磷脂复合物原位凝胶脑靶向指数高于静注黄芩苷磷脂复合物溶液组，且嗅区转移率高(88.8%)，药物平均滞留时间延长近3倍。说明鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶具有脑靶向性，可作为治疗脑部疾病一种优势给药途径[35-36]。

刘宏伟等[37]研究磷酸川芎嗪(TMPP)鼻用pH敏感型原位凝胶对急性脑缺血模型大鼠脑部纹状体区氨基酸含量的影响显示，鼻腔给予TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶(10 mg/kg)后，大鼠体内的Glu和Asp与对照组相比显著下降，Tau和GABA量却有所增加，提示TMPP能明显降低模型大鼠脑内兴奋性氨基酸的含量，增加脑内抑制性氨基酸的含量，对急性脑缺血神经具有保护作用。对大鼠脑部TMPP的浓度测定显示，在急性脑缺血模型病理状态，TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶中的TMPP在脑部消除减慢，生物利用度提高[37-38]。

蔡铮等[39]研究发现，天麻素离子敏感鼻用原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物均显著高于天麻素溶液静注，药物平均滞留时间延长近4倍，提示天麻素鼻用原位凝胶具有脑靶向性及缓释作用。李洪斌等[40]研究显示银杏叶提取物温度敏感型鼻用原位凝胶中的银杏叶提取物能绕过血脑屏障由鼻—脑通道直接进入脑内，发挥改善小鼠学习记忆功能障碍，提高脑功能。

董芙蓉等[41]对芷冰鼻腔原位凝胶剂的药效学及鼻纤毛毒性进行研究显示，芷冰鼻腔原位凝胶剂的镇痛效果显著优于阿司匹林，并随剂量的增加而增强，并且经鼻给药对鼻纤毛运动基本无影响，对兔体内的药代动力学的研究显示，芷冰原位凝胶在兔体内的吸收程度大于芷冰药液。说明芷冰鼻腔原位凝胶剂是一种安全有效、生物利用度高的治疗头痛的新型制剂[40-41]。

孙慕松等[42]研究显示，紫景天原位凝胶缓释剂可明显减轻牙周炎大鼠牙龈指数、龈沟出血指数，从而发挥预防和治疗实验性牙周炎的作用。有研究显示，紫景天原位凝胶剂在体外对牙龈卜啉菌、放线共生放线杆菌、产黑色素拟杆菌等均有较好的抑制作用，这可能是其防治牙周炎的作用机制[42-43]。

张桂贤等[44]对紫杉醇一PECT温敏型可注射原位凝胶进行药效学评价，瘤旁植入载药凝胶10 mg/kg，肿瘤生长抑制率为56.62%，效果优于同等剂量静脉注射给药组的2.99%；相同剂量下瘤内植入，肿瘤生长抑制率为38.16%，与同等剂量静脉注射效果相当。说明PECT凝胶材料原位植入对肿瘤生长没有影响，紫杉醇一PECT载药材料植入给药与注射剂相比能够显著提高抗肿瘤的疗效，降低毒性反应。

3总结与展望

中医药因其毒副作用少、疗效确切、具有多靶点的综合疗效，在临床中应用越来越多，尤其是对脑血管疾病、肿瘤、慢性胃肠道疾病、抗病毒等方面，应用广泛。但是这些疾病用药时间长，汤剂、颗粒剂等中药剂型长期服用患者依从性差，生物利用度低。而原位凝胶剂的开发可以更有效地调节药物的缓释、控释性，提高生物利用度，扩大了中药的应用范围，以更好地发挥中医药的作用。原位凝胶新型给药因其良好的顺应性及缓控释能力，成为近年来国内外药剂学研究者的研究热点，尤其是中药制剂的研究。

通过对近年对中药原位凝胶剂的研究可以看出，目前研究较多的是温感型凝胶剂，以泊洛沙姆为基质材料的研究较多。并且为了达到更理想的治疗效果，中药原位凝胶制剂的研制与其他技术相结合，如与脂质体、包合物等技术相结合，制成微凝胶、油微囊、微乳等，使这些技术的优点相结合，进一步提升了药物的缓释性、稳定性及靶向性等，可作为中药凝胶剂的一个新的研究方向。

原位凝胶剂可根据多样化的凝胶机制设计成不同途径的药物制剂，用药部位十分广泛。目前，中药原位凝胶剂的给药途径主要为鼻黏膜、眼、直肠及注射用，其中鼻用原位凝胶研究较多。鼻用原位凝胶剂以液体形式滴入鼻腔后胶凝成半固体黏附在鼻黏膜上，一方面延长了制剂在鼻腔中的滞留时间，提高了药物的生物利用度；另一方面，由于鼻黏膜分布有丰富的血管，药物吸收好，避免了胃肠道和肝脏的首过效应；还能有效地使药物通过鼻黏膜上的嗅神经上皮细胞，绕过血脑屏障，靶向递送到脑部。因此，鼻用中药原位凝胶是一种极有发展前景及优势的脑部疾病给药途径，可进一步研究与开发，以在脑血管疾病的治疗上发挥更有效的作用。

原位凝胶剂的优势已经得到各界的认可，目前国外已有成熟产品问世，而中药这一领域的研究尚处于起步阶段，仍存在许多问题。除原位凝胶剂“突释”问题、高分子材料对皮肤的刺激性、对角膜的安全性等问题未解决外[43]，目前关于中药凝胶剂的研究还存在以下问题：①研究多以中药活性单体成分为研究对象，而复发中药的研究较少；②大部分研究只是对凝胶剂的处方及质量控制进行研究，但缺少相关的药理、药动力学研究及临床应用等；③制剂的制备方法及质量控制缺乏严格、统一的标准，制备工艺多样化，质量不可控；④用于中药的凝胶基质材料种类少，仍不能满足日益多样化的临床需求；⑤中药成分复杂，加入凝胶基质后成分多样化，临床安全性有待考察[45]。

随着中药应用的日益增多，将中药开发成质量可控、服用方便、疗效确切的新剂型具有广阔的市场前景及学术价值，也是中药走向现代化、走向世界的要求。中药凝胶剂的研究必须引进先进的现代药剂学理论和技术，应深入研究基本的理论和制备工艺，保障中药材质量合格的基础上，制定高标准的质量控制方法，保障制剂的疗效及安全；研究开发新型辅料，将新制剂如微乳、微囊、纳米微球、复合乳等用于剂型的改进，使中药凝胶剂更加高效、长效、质量更稳定、药物生物利用度及靶向性更高，这样才能使中药制剂研究迈上新台阶。加快相关制剂的药理研究及临床应用观察，以促进中药凝胶剂在临床上发挥应用的作用。

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[收稿日期]2015-10-10

[中图分类号]R283

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)11-1247-06

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.037