从具体案例浅谈对晶型权利要求的新颖性和创造性问题的答复

刘 锐

从具体案例浅谈对晶型权利要求的新颖性和创造性问题的答复

刘 锐*

在晶型权利要求中，晶型的参数表征结果和晶型的性质上的改进都是答复新颖性和创造性问题上至关重要的因素。本文以一个晶型权利要求为例，从药物晶体的多晶型现象出发，与同仁们探讨如何对多晶型筛选类申请的权利要求的新颖性和创造性问题进行答复，并提出了一些注意事项。

新颖性 创造性 晶型 X射线粉末衍射

一、引 言

多晶型现象在药物中广泛存在，是指同一药物具有多种不同的晶型，而不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著差异。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。晶型的区别主要通过晶体结构的差别表现，晶体结构是使用物理数据定义的，这些数据作为参数考虑。因此，保护晶型的权利要求，一般采用空间群、晶胞尺寸、晶胞中分子数等晶胞参数进行表征，或采用X射线衍射、固态核磁、红外光谱、拉曼光谱、熔点等参数进行表征。在采用X射线粉末衍射进行表征的权利要求中，既有用完整谱图限定要求保护的晶型，也有用部分图谱数据来限定晶型，比如，以列出图谱中的特征峰来限定晶型。本文以后者为例，探讨了针对保护晶型的权利要求的新颖性和创造性问题的答复。

二、实际案例介绍

该申请涉及的是一种PCI-32765的晶型及其制备方法。

背景技术：PCI-32765是由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，2013年11月13日美国食品药品监督管理局（FDA）已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名Ibrutinib。目前，原研公司（Pharmacyclics）在专利WO2013184572A1公开了3种无水合物晶型（分别为晶型A、B、C）和3种溶剂合物（分别为MIBK溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F）。其中晶型A在pH=8时在水中的溶解度仅为0.013mg/ml，溶解度不高，晶型B在pH=7.42时在水中的溶解度仅为0.0096mg/ml，两个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。

该申请限定了一种未见报道的晶型，该申请的权利要求1如下：

1.一种PCI-32765的晶型A，其特征在于，其X射线衍射图在2theta值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。

其他权利要求要求限定了晶型的X射线衍射图、差示扫描量热曲线、热重分析曲线以及晶型A的制备方法。

对比文件1实施例7公开了化合物PCI-32765及其制备方法：反应完成后用水稀释，浓缩，再用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗品，用甲苯重结晶，得到最终产品28.6g。

三、对于该申请的新颖性和创造性的审查意见

在审查意见中，审查员认为权利要求1请求保护一种PCI-32765的晶型A。从对比文件1公开内容可知，所得到的化合物为PCI-32765固体结晶。因而对于对比文件1所公开的固体结晶PCI-32765而言，其化学结构与权利要求请求保护的晶体化学结构相同，但是，对比文件1并没有提供任何晶体表征参数，而是仅具体公开了其制备方法。此时，根据对比文件1公开的信息，本领域技术人员无法将权利要求1请求保护的晶体与对比文件1所公开的PCI-32765固体结晶直接区分开，因此，推定权利要求1请求保护的晶体与对比文件1公开的PCI-32765固体晶体相同，故权利要求1不具备《专利法》第22条第2款规定的新颖性。

此外，审查员还指出，权利要求1～8不具备《专利法》第22条第3款规定的创造性，认为该发明实际解决的技术问题是提供一种PCI-32765的新晶型，而获得晶型是制药领域普遍存在的动机，而筛选晶型的方法亦属于本领域的常规手段。因此，权利要求1不具备《专利法》第22条第3款规定的创造性。

四、对于审查意见的答复

针对上述审查意见，作者认为可以从以下几方面进行答复。

1.不具备新颖性的问题

该申请的权利要求1通过X射线粉末衍射图的特征峰来限定晶型，属于为参数表征的产品权利要求。对于参数表征的产品权利要求的新颖性，《专利审查指南》（2010版）第二部分第十章进行了规定：“对于用物理化学参数表征的化学产品权利要求，如果无法依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较，从而不能确定采用该参数表征的产品与对比文件产品的区别，则推定用该参数表征的产品权利要求不具有专利法第二十二条第二款所述的新颖性”。①中华人民共和国国家知识产权局.专利审查指南2010［M］.北京.知识产权出版社，2010.

而该申请的审查员仅从对比文件1公开了PCI-32765固体结晶，认为其化学结构与权利要求1请求保护的晶体化学结构相同，认为由于对比文件1没有公开任何晶体表征参数，就推定权利要求1请求保护的晶体与对比文件1公开的PCI-32765固体结晶相同，所以认定权利要求1不具备《专利法》第22条第2款规定的新颖性，显然是不合适的。

首先，仅仅根据对比文件1得到了固体晶体，就推定其晶体与该申请权利要求1保护的晶体相同，理由并不充分。因为同一药物很有可能具有多种不同的晶型，多晶型现象在药物中广泛存在。其次，从对比文件1公开的制备方法，即甲苯重结晶的方法，也可以推断出其与本申请权利要求1晶型的制备方法，将PCI-32765的粉末溶于异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，得到澄清溶液，在室温条件下搅拌析晶的方法，采用的溶剂体系不同。而结晶过程是通过达到过饱和度，生成晶核，然后晶体进行成长进行的。溶剂对结晶热力学和结晶动力学都有影响，对结晶热力学的影响主要表现在改变溶解度、过饱和度等，对结晶动力学的影响主要在于改变核动力学和成长动力学等。②林广宇.溶剂组成对溶液结晶过程的影响［EB/OL］.［2016-08-30］http://www.docin.com/p-882155938.html.因此，溶剂体系对于晶型的形成具有很大影响，因为溶剂体系可以改变物质的溶解度甚至在晶体表面上吸附，从热力学和动力学上共同影响了晶型的形成。由此可见，溶剂体系对于最后形成的晶体种类有至关重要的作用，是影响晶型的重要因素。

因此，专利晶体制备方法不同，最后形成的晶型很有可能不同，本领域技术人员仅从方法上就有合理的理由推定对比文件1的晶型与该申请的晶型不同。

为了证明该申请权利要求1的新颖性，根据《专利审查指南》（2010版）的规定，需要证明表征参数存在区别，而对于晶体结构的表征，X射线粉末衍射图具有唯一性和专属性，是鉴别晶型的主要手段。因此，为了证明表征参数的区别，需要证明X射线粉末衍射图存在区别。

因此，代理人建议申请人进行验证实验并对比实验结果。首先，请申请人重复对比文件1公开的试验方法，获得对比文件1的固体晶体，并将所得晶体测试X射线粉末衍射，将其结果与该申请权利要求1保护的晶型相对比。结果，根据X射线粉末衍射图可以看出，根据对比文件1公开的方法制备的晶体的X射线粉末衍射图与该申请权利要求1要求保护的晶体的X射线粉末衍射图完全不同。申请人按照对比文件1方法所进行的验证试验所获得的晶型与WO2013184572A1的现有甲苯溶剂合物晶型E属于相同晶型，两者具有完全相符的衍射峰位置和峰形，而该申请晶型A与该晶型的X射线粉末衍射图特征差距非常大，在权利要求1所限定的5.2°、17.6°、22.1°、19.3°、22.4°处具有明显的特征峰，而晶型E在这些位置并不存在特征峰。

由X射线粉末衍射图对比的结果可以看出，该申请权利要求1所要求保护的晶型A不同于对比文件1的结晶产物。因此，该申请的权利要求1具有新颖性，符合《专利法》第22条第2款的规定。

根据以上内容，可以看出，晶型权利要求的新颖性证明主要在于证明其所保护的晶型与对比文件的晶型不同，这主要是通过证明其表征参数不同来证明，在本案，就是X射线粉末衍射图的不同来证明。

2.不具备创造性的问题

在该申请中，由于对比文件1公开了PCI-32765化合物，因此，该申请权利要求1要求保护的晶型A被认为与已知的原化合物属于《专利审查指南》（2010版）所规定的结构相近的化合物，根据《专利审查指南》（2010版）第二部分第十章的规定：结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果。此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。③中华人民共和国国家知识产权局.专利审查指南2010［M］.北京.知识产权出版社，2010.

根据《专利审查指南》（2010版）的上述规定，专利代理人发现在该申请中根据记载该晶型的现有技术文献WO2013184572A1的记载可以看出，晶型E在环境温度下放置过夜并在40℃下干燥就会发生转晶，转化成该现有文献中披露的晶型A，因此，可以通过对比该申请的晶型A与现有文献中披露的晶型A的性质上的优势，来证明该申请晶型A的创造性。而在该申请的说明书中已经明确记载了该申请晶型A与现有文献中披露的晶型A在溶解度、引湿性和稳定性之间的差别：证明了在进食状态下的人工肠液和人工胃液中1个小时后，4个小时后和24个小时后，该申请的晶型A与WO2013184572A1晶型A相比，溶解度更高；申请的晶型A在80%湿度下平衡后增重0.19%，几乎无引湿性；该申请的晶型A在25℃，60%相对湿度和40℃，75%相对湿度条件下放置180天，晶型不变，具有良好的稳定性。由此可见，该申请的晶型A与现有文献披露的晶型A相比，在溶解度、引湿性和稳定性上，尤其是溶解度都具有进步，与对比文件1的在环境温度下放置过夜并在40℃下干燥就会发生转晶的晶型E相比，更是具有更有益的性质。因此，该申请权利要求1的晶型A属于对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高的情况，具备创造性。

此外，在该申请中，还可以从晶体类型的选择这一发明目的上争辩创造性。

该申请致力于开发一种可以直接作为药用晶型的新晶型，那么溶剂合物晶型，因为含有有机溶剂，毒性较大，不适合作为药用晶型。而无水合物晶型，不含有溶剂，毒性小，对环境友好，适合直接作为药用晶型。因此，该申请的目的在于开发一种无水合物晶型。

根据该申请的TGA图（见图1）可以看出，该申请的晶型A 不含结晶溶剂，是无水合物晶型，不含有溶剂，毒性小，对环境友好，适合直接作为药用晶型。

图1

而对比文件1实施例7的操作步骤得到的晶型，属于甲苯溶剂合物晶型，甲苯作为二类溶剂，对人体有一定的损害，危害较大，因此甲苯溶剂合物不适合药物开发。可见，本领域技术人员在选择作为药用的晶型时，不会使用对比文件1的甲苯溶剂合物晶型。

综上所述，该申请权利要求1保护的PCI-32765的晶型A，相对于对比文件1公开的晶型E，溶解度、引湿度和稳定性明显有所改进，实现了预料不到的技术效果。并且，本领域技术人员根据对比文件1的内容，根本难以获得如何制备该申请需要的无水合物晶型，因此对比文件1对于该申请也没有任何启示。因此，权利要求1相对于对比文件1具备创造性。

五、其他引申问题

在上述案例中，由于该申请的说明书记载了与现有技术文献的晶型A的性质的对比差别，而对比文件1得到的晶型E在环境温度下放置过夜并在40℃下干燥就会发生转晶为现有技术文献的晶型A，因此，在证明该申请权利要求1的晶型的创造性时，采用该申请说明书的数据，而无需补充数据即可证明该申请的权利要求1保护的晶型A的创造性。那么，如果在该申请中没有记载与现有技术文献的晶体A的性质的对比差别，也没有记载与对比文件1的晶型E的性质的对比差别，是否可以通过补充对比数据来证明该申请具有创造性呢？

根据《专利审查指南》（2010版）第二部分第八章的规定“补入实验数据以说明发明的有益效果”是不允许的。但是在化学领域，由于各项技术已经发展得相当成熟，因此很多发明往往集中在对现有技术的优化选择、改进、改良或转用等方面。技术效果往往更直观地体现这一类型的发明的创新之处。因此，从预料不到的技术效果来证明这一类申请的创造性十分常见。笔者认为，如果该申请相对于对比文件的技术效果在说明书中有所记载，比如在该案例中，如果说明书中记载了该申请的晶型A在溶解度、引湿度和稳定性上的改进，那么就可以通过提供该申请和对比文件之间的晶型在溶解度、引湿度和稳定性上的对比试验效果数据来证明二者的差异，证明该申请的创造性。这样的论证方式和所提供的证据不应该违反《专利法》第33条的规定。

但是，如果原申请的说明书中没有记载该申请的有益的技术效果，比如在该案例中，如果说明书中没有记载该申请的晶型A在溶解度、引湿度和稳定性上的改进，即从发明专利文件和现有技术中均不能得到该申请具有所述的有益的技术效果，那么申请日后提交的证明该效果的证明实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。那么从说明书看来，该申请只是提供了一种晶型，没有提供预料不到的技术效果，则难以证明该申请的晶型权利要求具备创造性。

因此，在撰写晶型筛选类型的申请时，势必要将该申请的晶型与现有技术晶型相比的改进之处写进说明书中，以便于之后创造性的答辩。

总 结

在晶型权利要求中，晶型的参数表征结果和晶型的性质上的改进都是在答复新颖性和创造性问题上至关重要的因素。本文以一个晶型权利要求为例，具体说明了如何就这类权利要求的新颖性和创造性问题进行答复，并提出了一些注意事项。本文仅为笔者的一些粗浅的认识，同仁们有任何宝贵的意见，欢迎随时提出。

北京邦信阳专利商标代理有限公司。