免疫抑制剂在特发性炎性肌病治疗中的应用

梁惠玉++卢家红

摘要 特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一组以渐进性的近端肌无力为主要特征的免疫机制介导的疾病，主要包括多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎和免疫介导的坏死性肌病。免疫抑制剂是一组对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制免疫细胞的增殖及功能、减少机体的免疫反应，是治疗IIMs的重要药物。本文介绍免疫抑制剂在IIMs治疗中的应用。

关键词 特发性炎性肌病 免疫抑制剂 治疗

中图分类号：R979.5； R593.26； R685.2

文献标识码：A

文章编号：1006-1533（2016）01-0021-04

特发性炎性肌病（idiopathic inflanunatory myopathies，IIMs）是一组少见的、以四肢近端肌受累为主要表现的获得性肌肉疾病，其临床异质性明显，目前丰要依据疾病的临床和肌肉病理学特点分为多发性肌炎（polymyositis）、皮肌炎（dennatomyositis）、包涵体肌炎（inclusion body myositis）和免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy） 以及重叠性肌炎（overlap myositis）和非特异性肌炎（nonspecificmyositis）等。随着各种肌炎特异性抗体（myositisspecific antibodies，MSAs）的不断被发现，日后也可能按抗体对IIMs进行更精细的分类。

IIMs可亚急性或慢性起病，最常见的临床表现是近端肌无力，致使患者不能抬举物品过头、梳头、上楼和从椅子上起立困难，累及延髓肌和肋间肌后也可出现声嘶、吞咽困难和呼吸困难等症状，部分患者有肌肉疼痛症状。皮肌炎患者可出现特征性皮疹。IIMs患者还可有疲乏、发热和体重下降等全身症状，关节痛和（或）关节炎等关节表现，间质性肺炎、胸膜炎等肺部表现，心律失常、心肌炎等心脏表现，以及消化道和肾脏受累表现等。骨骼肌外受累表现较多见于MSAs阳性的患者。

活动期IIMs患者的血清肌酶水平升高。50%-60%的IIMs患者存在MSAs，后者包括各种抗氨酰基tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases）抗体。IIMs患者以存在抗Jo-I抗体最为常见，临床上常有发热、间质性肺炎、关节炎、雷诺现象和“技工于”（于指的侧、掌面皮肤过度角化、变厚、脱屑和粗糙伴皲裂，类似技术工人的于）等表现（被称为“抗合成酶综合征”）。对IIMs患者，肌电图显示存在肌源性损害；肌肉活组织检查显示肌细胞大小不一，有坏死和新牛细胞，伴炎症细胞浸润。多发性肌炎的特征性病理改变为肌纤维膜上的丰要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）一1表达异常，CD8+T细胞围绕在形态正常的表达MHC-I的肌纤维周围，侵入和破坏肌纤维。皮肌炎的特征性病理改变为束周萎缩，肌束膜及其血管周围淋巴细胞浸润，束周区可见浆细胞样树突状细胞，提示体液免疫参与了发病过程。

IIMs在临床上少见，故迄今仍未进行过对其的较大规模的随机、对照临床研究，而现使用的免疫抑制治疗方案多来源于回顾性研究结果和专家诊治经验，患者通常可自免疫抑制治疗中获益。

1 糖皮质激素治疗

目前，糖皮质激素仍然是IIMs治疗的首选用药。在糖皮质激素中，则首选泼尼松，给药方案为：初始晨顿服1-1.5mg/ （kg.d），维持治疗8周左右后开始递减剂虽，可减为隔日顿服或仍维持每日顿服，减量速度通常是高剂量时每1-2周减5mg/d、低剂量时每1-2个月减2.5-5mg/d，直至减停或以小剂量维持治疗。使用泼尼松治疗3-6个月可使IIMs患者的1型MHC抗原（包括白介素-la和白介素-Iβ）和细胞黏附分子表达减少，肌肉力量得到改善。对症状严重如出现吞咽困难、呼吸困难、严重的皮肤病变和明显的体重下降或已累及其他脏器如有间质性肺炎等症状的IIMs患者，首选甲泼尼龙冲击治疗，给药方案为每日经静脉滴注500-1000mg、连用3-5d，随后改用口服泼尼松。Bolosiu等报告，7例IIMs患者使用甲泼尼龙治疗后的血肌酸激酶水平降低。在使用糖皮质激素治疗过程中，需注意防治大剂量糖皮质激素治疗的副作用。如患者出现肌无力加重，需注意区分是肌炎加重还是类固醇肌病，血肌酸激酶水平、肌电图和肌肉活组织检查均有助于鉴别。

2 加用或换用免疫抑制剂治疗

有下述情况的IIMs患者需加用或换用免疫抑制剂治疗：全身状况迅速恶化或出现了严重的吞咽困难或呼吸肌麻痹的患者；已累及肌肉外器官如有间质性肺炎且糖皮质激素治疗无效的患者；存在抗合成酶综合征的患者；某些起病9个月后才开始治疗的患者；糖皮质激素治疗初始有效、但后无效或因副作用而需减量的患者。

2.1 对初发的IIMs患者

对初发的IIMs患者，常使用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或霉酚酸酯治疗。这些免疫抑制剂治疗通常起效较慢，完全起效需3-6个月。

1）硫唑嘌呤 硫唑嘌呤通过阻断核酸合成及干扰T、B淋巴细胞的增殖而产牛免疫抑制作用，其治疗起效较甲氨蝶呤慢。Bunch等进行的一项临床双盲、对照试验显示，IIMs患者使用硫唑嘌呤治疗3个月后肌肉力量得到改善。一项长期随访研究显示，与单用泼尼松治疗组相比，接受泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗3年的IIMs患者的肢体功能障碍有所减轻。硫唑嘌呤治疗的初始剂量是50mg/d，1周后再增至2-3mg/ （kg·d）维持治疗。巯嘌呤甲基转移酶缺乏者使用硫唑嘌呤治疗易发牛骨髓抑制副作用，故需事先检测用药患者的巯嘌呤甲基转移酶水平。硫唑嘌呤治疗的常见副作用包括恶心、稀便、发热和肝功能损害。需密切监测患者的血常规和肝功能检查指标。

2）甲氨蝶呤 甲氨蝶呤能抑制嘌呤和嘧啶的牛物合成，干扰T、B淋巴细胞的增殖。Metzger等的研究显示，在22例经静脉使用甲氨蝶呤治疗的IIMs患者中，有17例患者的肌无力症状得到改善且血肌酸激酶水平恢复正常。甲氨喋呤治疗的初始剂量是7.5m/g周，可每周增加剂量2.5mg，一般以10-20mg/周维持治疗。甲氨蝶呤是叶酸代谢过程中的拈抗剂，用其治疗时需同时补充叶酸。甲氨喋呤有潜在肺功能损害作用，一般不用于伴发间质性肺炎患者的治疗。甲氨蝶呤治疗的常见副作用是肝转氨酶水平升高和胃肠道反应。甲氨蝶呤有致畸作用，育龄妇女使用时应避孕。

3）霉酚酸酯 霉酚酸酯是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能影响嘌呤的从头合成途径和T、B淋巴细胞的增殖。回顾性研究显示，霉酚酸酯治疗严重IIMs患者有效。霉酚酸酯治疗的初始剂量为1 g/d，而后可每周增加0.5g/d，至2g/d维持治疗。极少数患者若能耐受，维持治疗剂量也可增至3g/d（2次/d、1.5/g次）。霉酚酸酯正被越来越多地用于IIMs相关的间质性肺炎治疗。霉酚酸酯治疗的副作用丰要是胃肠道反应和致畸性。

2.2 对严重或经常规治疗无效的IIMs患者

对严重或经常规治疗无效的IIMs患者，可选用下述免疫抑制剂治疗。

1）环磷酰胺 环磷酰胺能迅速清除淋巴细胞和已定型的造血祖细胞，促进造血干细胞增殖、重肩免疫系统，并能诱导机体对致病抗原的耐受性。环磷酰胺多被建议用于伴发间质性肺炎的多发性肌炎治疗，给药方案一般为每月1次经静脉滴注0.8-1g/㎡、连用6个月。Yamasaki等进行了一项开放性临床研究，对17例IIMs患者给予环磷酰胺治疗，结果发现11例患者的呼吸困难症状有所改善，8例患者的肺活量提高了10%并经高分辨力CT检查提示肺纤维化程度减轻，副作用包括血细胞减少、出血性膀胱炎、早期卵巢功能衰退、不孕、严重感染和胃肠道反应。使用环磷酰胺治疗前需对患者充分水化。

2）利妥昔单抗利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，而CD20表达于B淋巴细胞上，故利妥昔单抗能耗竭循环血中的B淋巴细胞，进而产牛免疫抑制作用。Mahler等进行了一项前瞻性临床试验，对13例难治性IIMs患者间隔2周各给予1次利妥昔单抗1000mg治疗并随访27.1个月，结果发现患者的血肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平显著降低、肌肉力量改善、疾病活动性下降、牛活质量评分提高。一项前瞻性的多中心、双盲、随机临床试验显示，200例儿童和成人难治性IIMs患者经接受利妥昔单抗治疗并随访44周，有83%的患者获得良好的治疗反应和症状改善。利妥昔单抗治疗的给药方案为间隔2周各经静脉滴注1次1000mg或每周经静脉滴注375mg/㎡、连用4周。利妥昔单抗治疗的副作用是严重感染，也见有致进行性多灶白质脑病的报告，故严重免疫抑制患者慎用。使用利妥昔单抗治疗前需检测患者的基线免疫球蛋白水平、乙型和丙型肝炎病毒抗体水平并排除潜伏性结核可能。

3）环孢素A和他克莫司环孢素A和他克莫司都能抑制T淋巴细胞介导的免疫反应，可用于伴发严重间质性肺炎的IIMs患者治疗。一项开放性、随机临床试验显示，36例活动期皮肌炎或多发性肌炎患者经分别使用甲氨蝶呤7.5-15mg/周或环孢素A3.0-3.5mg/（kg·d）治疗，两治疗组患者在肌肉力量、持久性和整体状况评估等方面获得的改善程度相当。一些回顾性研究还显示，环孢素A治疗可使IIMs患者的间质性肺炎改善、钙质沉着症减轻。Oddis等报告，8例抗Jo-I或抗信号识别颗粒抗体阳性的IIMs患者经使用他克莫司治疗后肺部情况获得改善。不过，环孢素A和他克莫司治疗都有高血压、肾功能损害等严重副作用，故被建}义仅用于严重的难治性IIMs患者的治疗。

对IIMs的其他治疗方法还包括经静脉滴注丙种球蛋白和物理治疗等。

3 结语

对IIMs患者治疗的丰要目标是减轻炎症、恢复肌肉功能、预防慢性肌肉损害和其他器官损害，以提高牛活质量。在开始使用免疫抑制剂治疗前，应明确诊断，权衡治疗利弊。诊断明确后，则应尽量选用毒副作用小和较经济的治疗药物并尽早开始足剂量、足疗程的治疗，同时定期评估治疗相关结果。患者对不同治疗药物的治疗疗效可能存在差异，应遵循“序贯治疗”的原则。应熟悉循证医学，重视经验医学。