脑转移瘤放疗对认知功能影响的研究进展

杨勋梅（综述），康保国，陈 宏（审校）

脑转移瘤放疗对认知功能影响的研究进展

杨勋梅（综述），康保国，陈 宏（审校）

脑转移瘤；放疗；认知功能障碍；研究进展

随着医学发展，肿瘤病患生存时间的延长，脑转移瘤（brain metastases，BM）的发病率逐渐增加，有25%～40%出现BM，其中肺癌为64%，乳腺癌为14%[1]。通过MRI多发BM的检出率可达80%～90%[1]。全脑放疗 （whole brain radiotherapy，WBRT）仍为BM的主要治疗手段之一。BM患者自然病程为1～2个月，经WBRT后能延长至4～6个月[1]。随着放疗后生存时间的延长，放疗相关的认知功能障碍也逐渐引起临床医生的注意。相关研究表明，BM放疗后6个月的成年患者，认知功能障碍（包括痴呆）的发生率高达50%[2]。因此，对于BM放疗后长期生存的患者，有学者提出认知功能障碍是继生存率之后的第二重要评价指标。本文围绕BM放疗对认知功能障碍的研究进展作如下综述。

1 BM放疗对认知功能的影响

放疗相关的认知障碍是指肿瘤患者在放疗过程中、放疗后出现的认知功能方面的变化。BM放疗致认知功能障碍，从轻度认知功能障碍到严重的痴呆广泛存在，涉及记忆、注意力以及解决异常问题能力下降等方面[3]，体现在学习、记忆、思维、信息加工处理、推理、判断以及语言表达等异常，影响患者生活质量[4]。放疗相关的认知障碍分为急性、早迟发型及晚迟发型损伤。急性损伤为放疗开始后几天或几周，或放疗结束时出现，短暂且多数可逆；早迟发型损伤出现在放疗开始后1～6个月；晚迟发型损伤则常在高剂量放疗（＞60 Gy）6个月后出现[5]，但多在放疗后1～2年，为渐进性、不可逆。生存期大于4个月BM患者，颅脑放疗与早期认知功能下降存在一定的联系[6]。WBRT后神经认知功能下降最早可发生在放疗开始后的1～4个月[7]。董标等[8]观察41例BM患者WBRT前1 w、后1 w、放疗后每个月认知改变，发现WBRT后4个月后认知功能障碍最明显，其后有所恢复。Chang等[9]观察1～3个转移灶的BM患者行立体定向放射治疗（stereotactic radiation therapy, SRT）或SRT联合WBRT后认知功能的变化，4个月后两组的认知功能障碍有差异，在记忆和学习方面，SRT组下降24%，SRT联合WBRT组下降52%，表明SRT联合WBRT会加重认知功能障碍。

2 BM放疗引起认知功能障碍可能的机制

放疗能通过电离辐射对机体细胞产生一系列的损害，但具体机制不明确。有研究表明，放疗导致脑血管内皮细胞受损、脑水肿、胶质细胞异常增殖、炎症级联反应、神经元破坏等，引起认知缺陷[10]。Wang等[11]认为，放射线照射脑组织细胞后的重要病理变化是血管内皮细胞的损伤以及脑白质出现脱髓鞘的变化。Madden等[12]证实了脑白质完整程度与认知评分正相关。保持脑白质完整性对于认知功能是极其重要的[13]。有学者发现，针对颅脑局部放疗不会引起认知障碍，认为特定的大脑区域照射才会导致认知功能障碍[14]。Leyrer等[15]认为，认知功能障碍与全脑接受的放疗剂量无关，而与海马和颞叶接受的剂量有关。Rola等[16]报道，海马受到照射剂量与认知功能损伤的程度呈正相关。在BM放疗后，颅内病灶得到良好控制的情况下，能改善患者的执行功能以及精细动作协调性，却对记忆没有明显的改善，提示放疗可能损伤了海马相关的功能[17]。Jenrow等[18]也证实了单次辐射剂量＞200 cGy，可能就会引起海马的增殖细胞凋亡，从而表明海马极易受到辐射的损害。

3 BM患者认知功能评价的方法

国内主要采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、痴呆简易筛选量表、卡氏评分评估生活质量等。以下主要介绍MoCA和MMSE。

MoCA是从多方面展开认知功能评估的，包括记忆、命名能力、注意力、抽象思维、视空间执行能力、语言流畅、定向力等。平均每人每次测试耗时5～10 min，总分30分，26～30分为正常。MoCA主要用于轻度的血管性认知功能障碍，在BM认知功能损害的研究方面应用较少。余汉辉等[19]对100例BM患者手术前后采用中文版MoCA进行认知损害评估，认为MoCA具有较高的信效度及灵敏度，可作为BM患者认知功能损害的评估工具。

MMSE作为目前应用最普遍的认知功能障碍筛查工具之一[20]，包含有定向力（时间、地点）、记忆力（即时、延迟）、语言能力（命名、复述、理解指令）、计算能力、视空间等方面，满分为30分，27～30分为正常，＜27分则认为存在认知功能障碍。其优点为客观评价总体认知功能，平均每人每次测试耗时5～10 min，开展容易，依从性好，拥有较好的效度及信度。目前MMSE已普遍用于BM放疗后认知功能障碍的评价[21]。对于痴呆的检测评价，MMSE具有较高的特异性及敏感性。

4 海马与记忆的研究

对于海马与记忆有关的认识源于 1例报道[22]，患者Henry Molaison因顽固性癫痫手术切除海马，术后丧失了情景记忆功能，记忆永远停留在术前。后来学者发现记忆的缺失与海马的损害有关，而海马损害可能与海马神经传导通路受损有关[23]。近来在BM放疗研究中发现，放疗引起的海马损害是神经认知功能降低的重要原因，表现在学习和记忆方面[24]。李颖等[25]观察WBRT的BM患者放疗后认知功能的情况，采用MoCA评分比较神经认知功能差异，纳入WBRT患者80例，其中37例为海马保护组，43例为常规WBRT组（海马未保护组）。结束放疗后6个月，两组的认知评分均值存在明显差异，海马保护组好于海马未保护组；海马保护组出现认知功能障碍显著低于海马未保护组。

5 BM放疗时保护海马的可行性

海马结构（hippocampal formation，HF）为学习和记忆的结构基础[26]。海马对放射损伤极度敏感，较低剂量也能发生细胞凋亡、神经元细胞死亡、神经形成减少等，最终导致不可逆性损害[27]。杨伟芳等[28]观察大鼠全脑放疗20 Gy后1个月，海马区出现神经元线粒体水肿、血管内皮间隙扩大等，可能是认知功能损害的病理基础。Rosenzweig等[29]报道，低于5 Gy射线照射海马区，神经细胞数量减少80%；而高于5 Gy的照射导致神经细胞增殖完全阻滞，从而造成大鼠认知功能不可逆的损伤。因此，改善颅脑病灶放疗后出现认知功能障碍，针对海马保护性放疗是有意义的。颅脑病灶放疗的同时保护海马，既要保证肿瘤组织的治疗剂量，也要降低海马区的辐射剂量。已有研究证实，给予海马安全有效的保护性放疗时，颅脑病灶亦能达到良好的放疗剂量分布[30-31]。随着对海马的关注，RTOG0933研究对行WBRT的BM患者实施海马保护性放疗，与既往常规WBRT的研究对比，能明显减少认知功能的损害[32]。

针对BM实行海马保护性放疗时，是否存在因保护海马而导致位于海马区的转移病灶“脱靶”。Gondi等[33]统计371例BM共1133个病灶，8.6%的病灶位于海马区外5 mm内，但没有1例转移灶真正位于海马解剖边界内。Ghia等[34]对BM的272个转移灶分布统计发现，96.7%的病灶位于距海马＞5 mm的位置，与Wang等[35]研究相似，这为海马保护性放疗提出了可行性。

6 展望

放疗是目前BM的主要治疗手段之一。随着放疗技术的发展，多数BM患者放疗后生存期进一步延长，甚至达到1～2年。越来越多的研究表明，BM放疗后可出现相应的认知功能障碍，虽然延长了病患的生存时间，却忽视了生活质量。目前已逐步认识到海马的重要性，在放疗时需进一步关注如何保护海马，减少认知功能障碍的发生或降低认知功能的程度。在延长生存期的同时，减少认知功能恶化，延缓认知功能障碍所致的生活质量低下是BM患者放疗的目标。

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1004-0188（2016）04-0451-03

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2015-12-23）

650032昆明，成都军区昆明总医院肿瘤科（杨勋梅，康保国，陈 宏）；昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院（杨勋梅，陈 宏）

陈 宏，E-mail:hongchen2000@tom.com