经皮冠状动脉介入术后抗血小板个体化治疗研究进展

张红井 王攀 综述 李健 审校

(青岛大学医学院附属医院心内科，山东 青岛 266100)



经皮冠状动脉介入术后抗血小板个体化治疗研究进展

张红井 王攀 综述 李健 审校

(青岛大学医学院附属医院心内科，山东 青岛 266100)

氯吡格雷抵抗是目前心血管疾病领域的研究热点，它与经皮冠状动脉介入术后出现主要心脏不良事件密切相关。氯吡格雷抵抗主要与基因多态性及药物之间的相互作用有关。临床上通过基因检测采取个体化抗血小板治疗：调整氯吡格雷剂量或换用新型抗血小板药物(替格瑞洛、普拉格雷等)。现就抗血小板药物个体化治疗在预防经皮冠状动脉介入术后主要心脏不良事件中的研究进展做一综述。

氯吡格雷抵抗；个体化抗血小板治疗；经皮冠状动脉介入术；主要心脏不良事件

1 氯吡格雷抵抗

1.1 氯吡格雷抵抗的定义

不同实验室检测定义氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的标准不同，主要取决于对残余血小板反应性的量化和截止值的选择。具体来说，当应用光密度比浊法(LTA)时，对于高残余血小板反应性的最佳阈值的定义是血小板抑制率<20%，或者诱导的血小板最大聚集率>50%。此外，VerifyNow P2Y12检测系统最常用的截止值范围为230～240 PRU(P2Y12反应单位)，研究证实这一截止值范围与不良临床事件有着高度相关性。应用血栓弹力图进行检测，ADP的抑制率<30%提示CR。

1.2 CR的机制

许多研究表明，CR主要与其基因多态性以及药物之间的相互作用有关。

1.2.1 CR的基因多态性

氯吡格雷在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的外排质子泵P-糖蛋白调控，然后通过肝脏细胞色素P450系统代谢，最后活性代谢产物不可逆地阻断P2Y12受体，参与血小板聚集。因此，参与氯吡格雷吸收、代谢和发挥生物活性过程中的基因多态性都会影响氯吡格雷的抗血小板作用，研究比较多且对临床实践有指导意义的是CYP2C19基因。

CYP2C19酶是人体内药物代谢的主要代谢酶，而编码CYP2C19酶的基因位于10号染色体，目前已知的CYP2C19基因至少含25个等位基因，其中CYP2C19*1、*2、*3、*17这4个位点在不同人群中所占的比例相对稳定且比较高[1]。研究表明，CYP2C19*1/*1基因型是编码正常代谢活性酶的基因，即快代谢型。基因型为CYP2C19*1/*2或*1/*3的为中间代谢型，基因型为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3的为慢代谢型。基因型为CYP2C19*1/*17或CYP2C19*17/*17的为超快代谢型。研究表明CYP2C19功能基因缺失(携带至少一个*2或*3基因)的患者服用氯吡格雷发生支架内血栓的风险是正常代谢基因的3～6倍。基因型为CYP2C19*17/*17的患者出血风险是基因型为CYP2C19*1/*1的患者的4倍。

氯吡格雷是一种前体药物，它需要经肝内P450系列酶的两步氧化反应转化为活性代谢物而发挥作用，其中CYP2C19基因编码的酶蛋白参与了上述两步氧化反应，并且是氯吡格雷代谢的关键酶。研究证实，CYP2C19基因变异对临床结局的影响不仅存在“剂量效应”(随着携带失功能等位基因数量增加，复合临床终点事件风险进一步增加)，还存在种族差异(亚洲患者复发风险高于欧美)[2]。2010年3月12日美国食品及药品监督管理局(FDA)就发布了第三次“黑框警告”：氯吡格雷代谢减低者，使用该药抗血小板治疗效益降低，临床医生应该建立CYP2C19基因检测概念，携带CYP2C19 功能减少等位基因的患者，有两种选择：增加氯吡格雷剂量 (效果可能有限)或更换其他抗血小板药物。鉴于CYP2C19*2、*3基因携带者在植入支架后1个月内形成血栓的风险更大，因此，对拟行经皮冠状动脉介入术(PCI)并应用氯吡格雷的患者,建议先测CYP2C19基因型，再考虑是否应用氯吡格雷抗血小板预防血栓。2012年ACC/AHA关于不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)的指南也提到，使用P2Y12受体拮抗剂治疗UA/NSTEMI患者，当CYP2C19基因分型结果可能改变治疗方案时，可考虑进行基因检测。多项研究证实根据基因分型指导抗血小板治疗比传统治疗策略可更有效地抑制血小板活性[3-4]。

1.2.2 药物之间的相互作用

药物之间的相互作用也是导致CR的机制之一。CYP2C19 酶不仅参与抗血小板药物代谢，而且也参与质子泵抑制剂、抗真菌药物、抗精神病药物、抗癫痫药物等在人体内的氧化代谢反应，甚至还参与致癌物的代谢，所以在服用氯吡格雷的同时服用抗真菌药物、抗精神病药物、抗癫痫药物等患者出现氯吡格雷抵抗的风险更大。质子泵抑制剂是最早被观察到影响氯吡格雷作用的药物。由于质子泵抑制剂和氯吡格雷都是通过CYP途径代谢，它们对CYP2C19编码的酶竞争性作用导致了两者生物利用度降低。在Angiolillo等[5]的研究中发现了氯吡格雷和奥美拉唑之间存在药物相互作用，而这种相互作用在氯吡格雷和泮托拉唑之间并没有发现。研究表明奥美拉唑和兰索拉唑抑制CYP2C19的作用很强[6]。2009年5月，欧洲药监局就发表了关于氯吡格雷和奥美拉唑之间可能有竞争作用的声明。王瓅珏等[7]研究表明CYP2C19基因多态性显著影响奥美拉唑的体内代谢,但其代谢还受多种其他因素影响，尚需大样本高质量的前瞻性研究来证实。然而,有说服力的随机试验与上述研究结果相反，该试验选取了3 627例应用氯吡格雷的急性冠状动脉综合征(ACS)患者，其中包括进行PCI的患者，每个患者被随机分到奥美拉唑组或安慰剂组，随访4个月后，结果出现了136例心血管事件和105例胃肠道事件，奥美拉唑组和安慰剂组在心血管事件上没有统计学差异，而奥美拉唑组较安慰剂组能显著减少胃肠道事件。

1.2.3 其他

影响个体对氯吡格雷反应性差异的因素是多方面的，除了患者的依从性，还有年龄、身体质量指数、左心室射血分数、糖尿病、吸烟、种族、血小板更新速度、旁路代谢、急性肾衰竭等。Alexopoulos等[8]做了一个荟萃分析，用VerifyNow P2Y12试验对445例服用替格瑞洛(90 mg 每日两次，>14 d)的患者进行血小板反应性测定，结果显示，年龄每增加10岁，血小板反应性将会增加7.9%；身体质量指数每增加5个单位，血小板反应性将会增加4.1%。

2 CR的临床防治对策

根据CYP2C19基因检测进行个体化抗血小板治疗可显著降低主要心脏不良事件(MACE)发生率，且短期内不增加出血风险[9]。临床药物基因组学实施联盟指南建议，CYP2C19基因快代谢型患者，每天服用氯吡格雷75 mg，超快代谢型患者需时刻观察出血事件是否发生。Mega等[10]研究表明，CYP2C19基因中间代谢型可考虑适当增加剂量，弱代谢型加量无效考虑调整治疗策略。

2.1 调整氯吡格雷剂量

指南[11-12]推荐氯吡格雷负荷量600 mg以减少氯吡格雷反应性的影响。荟萃分析表明较高的氯吡格雷维持剂量可降低患者在PCI术后心血管事件风险[13]。张卫华等[14]研究也表明接受PCI治疗的基因型功能缺失患者，术后长期服用双倍或三倍氯吡格雷较常规剂量(75 mg/d)明显提高血小板抑制率，从而显著降低再发心绞痛、支架内血栓形成、再发心肌梗死等临床事件发生率。对于携带CYP2C19*2基因的糖尿病患者需要氯吡格雷300 mg/d才能达到理想的血小板抑制率[15]。

2.2 新型抗血小板药物

2.2.1 替格瑞洛

根据基因检测结果指导抗血小板治疗不仅可以预防MACE，还可以节约成本，其中替格瑞洛“性价比”最好[16-17]。不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛为非前体药物，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物，直接作用于P2Y12受体，且其对ADP受体的抑制是可逆的。由于替格瑞洛及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，研究也表明氯吡格雷正常代谢的患者和氯吡格雷抵抗的患者应用替格瑞洛抗血小板反应是一样的[18]。PLATO研究通过观察18 624例ACS患者比较了替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 每日2次)和氯吡格雷(负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg 每日1次)对PCI术后患者的疗效，结果替格瑞洛组能显著降低心血管事件的发生，同时不增加出血风险。PLATO研究还发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的临床效益和整体安全性并不取决于患者年龄[19]。ACS的患者在院前给予替格瑞洛治疗可降低急性支架内血栓的风险，但这样将会增加患者24 h内的病死率[20-21]。一项荟萃分析表明替格瑞洛比普拉格雷有更高的血小板抑制率[22]，但需要注意替格瑞洛不良反应主要有呼吸困难。研究表明替格瑞洛导致的呼吸困难发生率为10%～20%，且呈剂量相关性，其诱发呼吸困难的原因尚不明了，多数学者认为与替格瑞洛作为ATP类似物有支气管刺激作用，从而导致呼吸系统不良应激及支气管收缩有关[23]。此外替格瑞洛能够抑制红细胞再摄取腺苷[24]，这也可能是导致呼吸困难的原因。在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难(包括静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难及阵发性夜间呼吸困难)。研究者认为替格瑞洛组2.2%和氯吡格雷组0.6%的患者发生呼吸困难与接受替格瑞洛治疗有因果关系，呼吸困难症状多为轻至中度，多数在治疗开始后早期单次发作。与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者发生非严重呼吸困难和严重呼吸困难的风险加大，在绝对值方面，该组的风险高于总体PLATO研究人群的风险。这些呼吸困难事件中约30%在7 d内消除。PLATO研究中包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多，但替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关，因此既往有慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭或哮喘的患者应用替格瑞洛替代氯吡格雷时需谨慎。Wittfeldt等[25]通过对比静脉给予茶碱前后的呼吸困难Borg评分，发现茶碱可显著缓解替格瑞洛导致的呼吸困难症状，因此，能耐受呼吸困难者建议继续使用替格瑞洛，轻度呼吸困难者可尝试给予茶碱类药物改善呼吸困难症状，而严重呼吸困难或不能耐受者应尽快换用其他不可逆抑制血小板P2Y12 受体药物，关于替格瑞洛减量使用的有效性及在伴有呼吸系统疾病患者中的安全性尚未确立，还有待进一步深入地研究。另外，替格瑞洛会增加尿酸的水平，这在PLATO研究中有所提到，因此，建议对患有痛风的患者使用替格瑞洛前向患者说明。

2.2.2 普拉格雷

普拉格雷是一种治疗ACS的新型噻吩并吡啶类药物。普拉格雷也是一个无活性的前体药物，吸收进入体内转化为活性代谢物后才能抑制血小板上的P2Y12 ADP受体，但与氯吡格雷不同的是，普拉格雷主要通过CYP3A和CYP2B6基因编码的酶进行代谢，仅很少一部分经CYP2C19基因编码的酶进行代谢。这也许就是常见等位基因突变对氯吡格雷影响很大，而对普拉格雷的活性代谢产物影响很小的原因。携带CYP2C19*2基因的患者，普拉格雷(10 mg/d)比氯吡格雷(150 mg/d)更有效地抑制血小板反应性[26]，而且由氯吡格雷转换成普拉格雷并不增加出血风险[27]。国外报道了1例左主干支架内血栓患者对氯吡格雷抵抗，换用普拉格雷后，门诊随访病情稳定[28]。Rafique等[29]荟萃分析表明，对于行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者，普拉格雷较替格瑞洛能更有效地抑制血小板活性。

2.3 加用西洛他唑

西洛他唑是一种磷酸二酯酶的有效抑制剂，主要针对血小板和血管平滑肌，在阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的基础上加用西洛他唑可以减少复发性缺血性事件且不增加出血风险[30]。

综上所述，不管是基础实验还是临床研究都出现了CR，鉴于现在血小板反应性的测定方法比较成熟，以及人们现在经济水平的提高和良好的预后价值，依据血小板反应性的实验结果对患者进行个体化抗血小板治疗标志着ACS治疗的又一进步，值得临床推广。

[1] Scott SA,Sangkuhl K,Gardner EE,et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90(2):328-332.

[2] Jang JS,Cho KL,Jin HY,et al.Meta-analysis of cytochrome P450 2C19 polymorphism and risk of adverse clinical outcomes among coronary artery disease patients of different ethnic groups treated with clopidogrel[J].Am J Cardiol,2012,110(4):502-508.

[3] Roberts JD,Wells GA,le May MR,et al.Point-of-care genetic testing for personalization of antiplatelet treatment(RAPID GENE):a prospective,randomized,proof-of-concept trial[J].Lancet,2012,379(9827):1705-1711.

[4] Xie X,Ma YT,Yang YN,et al.Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention:a randomized control trial[J].Int J Cardiol,2013,168(4):3736-3740.

[5] Angiolillo DJ,Gibson CM,Cheng S,et al.Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects:randomized,placebo-controlled,crossover comparison studies[J].Clin Pharmacol Ther,2011,89(1):65-74.

[6] Kwan J,Htun WW,Huang Y.Effect of proton pump inhibitors on platelet inhibition activity of clopidogrel in Chinese patients with percutaneous coronary intervention[J].Vasc Health Risk Manag,2011,7:399-404.

[7] 王瓅珏,唐惠林,荆珊,等.CYP2C19基因多态性对奥美拉唑药动学影响的系统评价[J].中国药学杂志,2013,48(5):374-379.

[8] Alexopoulos D,Xanthopoulou I,Storey RF,et al.Platelet reactivity during ticagrelor maintenance therapy:a patient-level data meta-analysis[J].Am Heart J,2014,168(4):530-536.

[9] Shen DL,Wang B,Bai J,et al.Clinical value of CYP2C19 genetic testing for guiding the antiplatelet therapy in a Chinese population[J].J Cardiovasc Pharmacol,2016,67(3):232-236.

[10] Mega JL,Hochholzer W,Frelinger AL,et al.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease[J].JAMA,2011,306(20):2221-2228.

[11] Levine GN,Bates ER,Blankenship JC,et al.2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J].Circulation,2011,124(23):e574-651.

[12] Wright RS,Anderson JL,Adams CD,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and the Society of Thoracic Surgeons[J].J Am Coll Cardiol,2011，57(19):e215-367.

[13] Lin L,Wang H,Chen YF,et al.High maintenance dose of clopidogrel in patients with high on-treatment platelet reactivity after a percutaneous coronary intervention:a meta-analysis[J].Coron Artery Dis,2015,26(5):386-395.

[14] 张卫华,唐发宽,林乐健,等.CYP2C19基因型功能缺失患者介入术后氯吡格雷剂量与心脏不良事件相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(10):1041-1043.

[15] Carreras ET,Hochholzer W,Freling AL,et al.Diabetes mellitus,CYP2C19 genotype,and response to escalating doses of clopidogrel.Insights from the ELEVATE-TIMI 56 Trial[J].Thromb Haemost,2016,116(1):69-77.

[16] Kazi DS,Garber AM,Ahah RU,et al.Cost-effectiveness of genotype-guided and dual antiplatelet therapies in acute coronary syndrome[J].Ann Intern Med,2014,160(4):221-232.

[17] Johnson SG,Gruntowicz D,Chua T,et al.Financial analysis of CYP2C19 genotyping in patients receiving dual antiplatelet therapy following acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention[J].J Manag Care Spec Pham,2015,21(7):552-557.

[18] Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study[J].Circulation,2010,121(10):1188-1199.

[19] Husted S,James S,Becker RC,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes:a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes(PLATO) trial[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2012,5(5):680-688.

[20] Montone RA,Hoole SP,West NE.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med,2014,371(24):1016-1027.

[21] Toggweiler S,Sabti Z,Cuculi F.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med,2014,371(24):2338.

[22] Lemesle G,Schurtz G,Bauters C,et al.High on-treatment platelet reactivity with ticagrelor versus prasugrel:a systematic review and meta-analysis[J].J Thromb Haemost,2015,13(6):931-942.

[23] Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al.Pulmonary Function in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Ticagrelor or Clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes[PLATO]Pulmonary Function Substudy)[J].Am J Cardiol,2011,108(11):1542-1546.

[24] Ohman J,Kudira R,Albinssin S,et al.Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,418(4):754-758.

[25] Wittfeldt A,Emanuelsson H,Brandrup-wognsen G,et al.Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(7):723-727.

[26] Alexopoulos D,Dimitropoulos G,Davlouros P,et al.Prasugrel overcomes high on-clopidogrel platelet reactivity post-stenting more effectively than high-dose (150-mg) clopidogrel:the importance of CYP2C19*2 genotyping[J].JACC Cardiovasc Interv,2011,4(4):403-410.

[27] Patti G,Ricottini E,de Luca L,et al.Safety and efficacy of switching from clopidogrel to prasugrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention:a study-level meta-analysis from 15 studies[J].J Cardiovasc Pharmacol,2016,67(4):336-343.

[28] Yi-Sik K,Sang-Rok K.Successful prasugrel therapy for recurrent left main stent thrombosis in a clopidogrel hyporesponder[J].Tex Heart Inst J,2015,42(5):483-486.

[29] Rafique AM,Nayyar P,Wang TY,et al.Optimal P2Y12 inhibitor in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:a network meta-analysis[J].JACC Cardiovasc Interv,2016,9(10):1036-1046.

[30] Zheng XT,Chen KY,Liu T,et al.Low-dose adjunctive cilostazol in patients with complex lesions undergoing percutaneous coronary intervention[J].Clin Exp Pharmaxol Physiol,2016,43(1):29-33.

Progress on Individualized Antiplatelet Therapy after Percutaneous Coronary Intervention

ZHANG Hongjing,WANG Pan,LI Jian

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofMedicalCollege,QingdaoUniversity,Qingdao266100,Shandong,China)

Clopidogrel resistance has become a hot research topic because it is closely related to major adverse cardiac events after percutaneous coronary intervention.Clopidogrel resistance mainly is involved with gene polymorphism and drug-drug interactions.In clinical practice，we can adjust clopidogrel dose or use novel antiplatelet drug(ticagrelor，prasugrel，and more)to prevent the occurrence of major adverse cardiac events.In this paper，the individualized antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention is reviewed.

Clopidogrel resistance;Individualized antiplatelet therapy;Percutaneous coronary intervention;Major adverse cardiac events

张红井(1987—)，硕士，主要从事经皮冠状动脉介入术后抗血小板药物个体化治疗研究。Email： 1289372335@qq.com 王攀(1990—)，硕士，主要从事冠状动脉内支架再狭窄研究。Email：1010913551@qq.com

李健(1971—)，副主任医师，博士后，主要从事冠心病介入治疗研究。Email：leerabbity@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.023

2016-05-27

2016-07-06