肝星状细胞对肝再生的调控作用*

解强综述，付文广，雷正明审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

肝星状细胞对肝再生的调控作用*

解强综述，付文广，雷正明△审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

肝再生；肝硬化；肝星状细胞；细胞因子；综述

肝星状细胞（HSC）属于肝脏的非实质细胞之一，在正常情况下处于静息状态，但在炎症或机械性损伤时HSC被激活，对肝损伤的愈合起到一定促进作用。近年来，HSC促进肝损伤愈合的研究日渐增多，其促进机制也逐步得以证实，但已有研究证实HSC促进肝损伤愈合的机制具有多种途径。

正常情况下肝脏中HSC的数目很少，于Disse间隙内，并处于静止状态，且具有多种功能：（1）脂肪和维生素A贮存；（2）基底膜基质形成；（3）合成少量金属蛋白酶及其抑制剂；（4）内皮细胞支撑作用。当肝损伤激活HSC后，HSC分泌产生多种细胞因子，并参与肝细胞的再生及修复过程，现从以下主要几种相关因子进行综述。

1　维生素A

肝脏储存了人体约90%以上的维生素A，在急、慢性肝损伤后原本静止的HSC变为激活状态，失去了对维生素A的储存作用，形成一种可收缩的类肌成纤维样细胞；其产生的基质分子能促进细胞外基质的重建，基质的重建使得一个独特的微环境建立，这将有助于再生区域细胞的增殖和转移，而病理状态下，HSC可使细胞外基质（ECM）过度沉积，这也是导致肝纤维化肝硬化的主要原因［1］。有研究表明，维生素A可改善肝脏内炎性反应和抑制HSC激活，减少胶原纤维的产生［2］。维生素A可以调控细胞周期素依赖激酶抑制物基因的表达，进而调控HSC的增殖和分化防止肝纤维化的发生，维生素A可结合视黄酸受体/视黄酸X受体与转录因子c-Jun，蛋白基因c-Fos竞争结合于DNA的活化激活蛋白-1结合位点，抑制引起肝损伤靶基因的表达而发挥生物学功能［3］。维生素A抑制贮脂细胞、减少ECM的产生机制也与其抑制转化生长因子β（TGF-β）的产生有关。因此，研究人员可以通过干预维生素A与HSC之间的相关信号通路为临床防治肝脏疾病及肝纤维化肝硬化、促进肝再生开辟一个新的研究方向。

2　肝细胞生长因子（HGF）

HSC激活后产生大量的HGF，HSC活性的减弱可以降低HGF等其他的可溶性因子如表皮生长因子EGF等与抵抗肝细胞死亡的保护作用相关的一些因子的表达水平，而其中最为重要的是HGF。HGF作为强效的促有丝分裂剂，主要维持肝细胞的生长和功能，是促进肝细胞再生最重要的物质，其促增殖作用甚至强于EGF或TGF-α 5～10倍［4］。HGF之所以作为最强有力的致分裂增殖子，这主要是基于以下实验支持：（1）在2/3肝部分切除术后1～2 h血循环中的HGF水平明显升高，达15～17倍，术后24 h内下降到较低水平；（2）在四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤模型上，也可见到相似实验结果，HGF在损伤后24～36 h明显上升；（3）用HGF直接门静脉灌注可导致狗肝的DNA合成增加。Lindroos等［5］提出HGF水平早期明显升高可促进肝部分切除术后肝细胞的有丝分裂，从而启动肝细胞再生。在大鼠减体积肝移植术后给予外源性HGF后，残肝质量/减体积前全肝质量及反映肝细胞再生的M1、PCNA L1及BrdU L1均比对照组显著升高，这表明在大鼠减体积肝移植术后，HGF对移植肝的再生具有明显的促进作用［6］。在各种原因引起的肝损伤过程中，HGF作为肝再生的“启动因子”，其生物学活性是由一个原癌基因c-Met编码的跨膜酪氨酸激酶受体的磷酸化实现的。其作用分子机制是与受体c-Met结合并激活该受体的酪氨酸激酶活性，使得c-Met受体的酪氨酸残基磷酸化，促进肝细胞等多种细胞的生长、迁移、形态变化和对抗肝细胞凋亡，促进肝脏等组织器官损伤后修复［7］。且HGF可以通过抑制星状细胞活化，减少ECM的过度产生及通过增加基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达和减少组织金属蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）、纤溶酶原激活物抑制物1（PAl1）的表达，加速ECM降解来减轻肝纤维化。因此，HGF在促进肝细胞再生和保护肝脏方面起着重要作用。

3　TGF-α

HSC分泌的另一个与肝再生相关的重要细胞因子是TGF-α，TGF-α是一种由50个氨基酸残基组成的单链多肽类因子，属于TGF家族成员。TGF-α作为肝细胞增殖分化过程中必不可少的有丝分裂原，主要由肝细胞和非实质细胞产生并以自身分泌、自身调节的方式刺激肝细胞分裂［8］。肝再生主要分为3个阶段，即启动阶段、增殖阶段及终止阶段，TGF-α主要在肝再生的增殖阶段发挥其作用，使肝细胞不可逆地进入S期继而继续增殖。有研究表明，TGF-α、EGF、HGF均是参与肝细胞增殖调控的生长因子，这些因子可促进肝细胞DNA合成及分裂增殖作用，促使肝细胞由感受态进入到进展态，完成从G1期到S期的过程［9］。如果这些特定生长因子缺乏，肝细胞不仅不能增殖，而且将返回G0期，甚至进入细胞程序性死亡。在活体动物实验中，TGF-α作用于已获得增殖活性的肝细胞，促进其增殖分裂和细胞周期的循环。在体外细胞培养实验中，TGF-α可直接刺激肝细胞DNA复制及细胞增殖。如果抑制TGF-α的作用，肝细胞的增殖也会被削弱，这些都表明TGF-α对肝再生具有促进作用。TGF-α作为强有力的有丝分裂原，能通过提高Ras/MAPK的活性和上调细胞周期素D1（cyclinD1）的表达对促进肝细胞再生产生相加效应［10］。TGF-α与EGF虽然具有高度同源性，但与EGF参与肝再生的早期过程相反，TGF-α表现出在较晚的时间发挥作用，通过同一受体结合并激活EGF受体（EGFR）的酪氨酸激酶自身和蛋白质底物磷酸化，进而激活蛋白激酶和依赖的蛋白酶，引起细胞的分裂增殖，促进肝脏再生［11］。而且Tomiya等［11］研究表明TGF-α与肝细胞再生之间的相互作用强于HGF。肝细胞原代培养研究表明，肝细胞中的TGF-α可能辅助HGF发挥其部分生理功能，用TGF-α的反义mRNA阻断TGF-α合成，发现HGF的促肝细胞增殖的效应明显降低，研究人员利用TGF-α受体抑制剂后进行观察，发现也可以产生降低肝细胞增殖的相似作用。以上研究证明，在肝再生过程中，TGF-α不仅起着促进肝细胞增殖的关键作用，还可以协助HGF发挥其促肝再生效应。在肝大部切除术后2～3 h内开始表达，在12～24 h内TGF-α mRNA达到高峰，然后逐渐下降，至72 h出现第2次高峰，促进细胞从G1到S期过渡，而在这2个高峰点，肝细胞DNA的合成也正好达到高峰，这就表明TGF-α在肝再生过程中起着关键作用。而且将TGF-α直接注入肝脏也能引起正常大鼠肝细胞合成。因此，TGF-α作为一种促肝细胞增殖的细胞因子，在肝再生的细胞增殖阶段起着不可忽视的作用，TGF-α与肝再生作用之间可能呈非依赖型。经研究发现，作者将TGF-α基因纯合缺陷的小鼠行部分肝切除，结果发现肝再生和肝脏发育仍然可以正常进行，这种现象可能是其他GFR配体代偿性增加所致。近年来，随着肝硬化和肝癌发病率的升高，进一步研究TGF-α的性质和生物学功能与肝再生之间的关系具有非常重要的临床意义。

4　整合素连接激酶（ILK）

ILK是调控肝再生的另一重要细胞因子，是整合素信号传导通路的主要递质，是细胞与ECM黏附的关键调节因子，ILK可对细胞存活、分化、增殖、迁移及血管生成等不同分化进程发挥调节作用。ILK是一种与生长因子信号转导密切相关的细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在HSC表型转化中起着关键作用［13-14］。这种向肌成纤维细胞的表型转化是肝纤维化形成的关键事件，对肝纤维化结局具有决定性影响，我们可以利用这一转化来干预肝纤维化进展。结缔组织生长因子（CTGF）表达上调被认为是HSC表型转化的中心通路［15-16］，rCTGF可显著上调大鼠HSC ILK蛋白表达，也就是说ILK可能是CTGF下游的一个信号分子，通过ILK沉默可明显地阻断γCTGF诱导大鼠HSCⅠ型胶原基因表达，因此，ILK在γCTGF诱导大鼠HSC表型转化中起关键作用，可以利用CTGF-ILK通路干预肝纤维化的发生与进展，达到保护肝脏及促进其再生作用。

5　TGF-β1

TGF-β1是TGF-β亚型之一，在肝再生过程中主要由HSC产生，并随时间变化而变化。大鼠经部分肝切除后2～3 h即可发现TGF-β1 mRNA的表达增加，于48～72 h达高峰。TGF-β1能激活HSC，促进Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原和连接蛋白、蛋白多糖等ECM的合成，同时增加金属蛋白酶组织抑制因子的表达，减少胶原降解，导致ECM大量沉积，加重肝纤维化。TGF-β1能在转录水平上负性调节端粒酶的活性，这一途径可促进HSC的转化，从而促进肝纤维化的发展［17］，端粒酶的活性与细胞生长和分化的调节相关，端粒酶的抑制能够显著增加α-SMA的基因转录和蛋白表达水平，从而证实了端粒酶的抑制能促进HSC向成肌纤维细胞的分化。TGF-β1的这种促肝纤维化作用与典型的Smad信号通路有关，而Smad信号通路通过TGF-β1Ⅰ型和TGF-β1Ⅱ型受体传导，TGF-β1首先通过与其Ⅱ型受体结合使之激活，活化的Ⅱ型受体蛋白激酶使Ⅰ型受体磷酸化，后者再作用于Smad2、Smad3，并与Smad2、Smad3和Smad4形成异源寡聚体复合物，由细胞质转入核内，通过与特定的序列结合，启动基因转录。因此，TGF-β1可通过Smad3的磷酸化和核转位抑制端粒酶逆转录酶mRNA的表达，促进HSC分化形成成肌纤维细胞，进而促进肝纤维化的发展［18］。且在HSC中，TGF-β1对端粒酶逆转录酶的抑制作用与时间及剂量呈顺应性关系［17］。Zhong等［19］也通过实验证实，TGF-β可以诱导Smad2/3的激活从而抑制肝脏的再生，Smad7可以阻断TGF-β/Smad2/3这条信号通路，抑制TGF-β1对α1（Ⅲ）前胶原基因表达的促进作用而抵消这种负性效应，达到促进肝再生和肝功能恢复的目的。因此可以应用这一点，截断或抑制TGF-β1这一信号通路减轻肝纤维化的发展，促进肝脏的修复和肝细胞的再生。有文献报道，TGF-β1与肝再生的正性观点，在TGF-β1刺激HSC发生上皮性转化的同时也表达肝细胞特征性的清蛋白，这提示HSC趋向于向肝细胞转化，说明HSC可能是肝细胞的一种储备细胞，是肝细胞严重受损时的一种其他细胞来源［20］。但这一观点目前还没有进一步的探究证实，在以后的研究中TGF-β1仍然是肝再生的一大重点。

6　EGF

肝再生过程需要多种细胞因子的调控，其中，HSC分泌产生的EGF在此过程中发挥着重要作用，EGF及其受体能促进肝细胞生长、再生及肝脏胶原纤维的合成。在肝再生的调控过程中，任何时期、阶段相关细胞因子的缺乏，都可能会对肝再生进程产生影响。EGF作为生长因子家族成员，是肝再生增殖阶段的启动因子和促进因子［21］，在肝细胞增殖启动阶段的G0～G1的早期促使G0期肝细胞转向具有活性的G0期状态，在细胞增殖过程中起启动和推进作用，其与EGFR结合可促进肝细胞DNA的合成，增强肝细胞分裂增殖能力。EGF与其受体结合后激活受体特异性酪氨酸激酶引起受体自身和蛋白底物磷化，进而激活蛋白酶C和磷脂酶C，然后进一步激活MAP级联通路，通过这一通路激活肝细胞生长所必需的转录因子，从而引起细胞的分裂增殖、促进肝细胞DNA的合成［22］。EGF与其受体结合后通过以下几个信号通路影响cyclinD1的表达（cyclinD1是细胞周期G期的必需蛋白）即STAT3介导通路、MAPK介导通路及直接结合并激活cyclinD1启动子，促进cyclinD1与Cdk4/Cdk6结合形成具有激酶活性的复合物，使抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放被结合的转录因子E2F，使其与S期启动有关的基因转录，促进细胞通过R点（细胞周期检验点之一），并从G1期向S期转移，促进细胞进入分裂增殖期［23］。而且EGF作为肝细胞增殖的主要因子，不仅可以促进成熟肝实质细胞、非实质细胞的胶原合成，还能促进肝细胞DNA合成作用。EGF作用于肝细胞后还能一定程度地使EGF受体酪氨酸激酶、Ras、Raf-1和ERK相继激活，活化的ERK磷酸化和激活下游的细胞溶质与细胞核中的靶目标，包括磷脂酶A2、转录因子ELK-1、c-myc及c/EBPB。它们能引导多种肝细胞增殖所必需的基因表达［8］。另外，作为EGF家族成员之一的HB-EGF也具有极强的促成熟肝细胞分裂作用，HB-EGF与细胞膜表面的EGF受体结合形成复合物，通过金属蛋白酶激酶途径传导信号，诱导肝细胞的DNA合成。另外，还有些学者经研究发现，在大鼠部分肝切除后肝再生的早期阶段，HB-EGF对促进剩余肝细胞的再生起着关键作用，并能促进蛋白的合成［24］。EGF在以后肝再生治疗方面有着巨大的开发潜力和临床应用价值。

7　激活素A（ACTA）

激活素属于TGF-β超家族，其中以ACTA最为重要，可通过刺激HSC增殖和分泌胶原参与肝纤维化的形成。在肝损伤过程中，HSC被激活经表型转化而成肌成纤维细胞，产生大量ECM，ECM过度成积是肝纤维化形成中关键的一步。肝纤维化时，HSC胶原mRNA表达增加，特别是Ⅰ、Ⅲ型胶原，在HSC表面存在ACTA受体，其结构与TGF-β受体相似，同属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有3种形式，即Ⅰ型受体（RⅠ）、Ⅱ型受体（RⅡ）和Ⅲ型受体（RⅢ）。在信号传导时，ACTA、TGF-β1分别与各自的RⅡ结合，然后激活各自的RⅠ，由RⅠ向细胞内转导生物学信息变化刺激HSC分泌胶原参与肝纤维化［25-27］。以体外培养的HSC作为研究细胞，通过检测细胞上清液中PⅢ、CⅣ水平及细胞Ⅲ型胶原mRNA表达，证实增加ACTA浓度后，HSC促进ECM分泌的能力增加，在10 μg/L ACTA对HSC表达Ⅲ型胶原mRNA无明显影响，但在加入10 μg/L TGF-β1后HSC表达Ⅲ型胶原mRNA明显增加，且较二者的理论相加值大。说明ACT A与TGF-β1具有协同作用，且ACTA对与人HSC系LX-2细胞的增殖存在一定关系。经实验证明，浓度在25～300 pg/L时，ACTA刺激LX-2细胞增殖作用呈时间剂量依赖性，由此可见，ACTA可以通过刺激HSC增殖参与肝纤维化的形成。ARIP2作为激活素信号传导抑制蛋白，在LX-2中的表达受ACTA影响，并可能与ActRⅡA有关，根据这一结论，作者可以设想通过阻断ActRⅡA-ARIP2受体信号传导途径来达到抗肝纤维化的效果［27-28］。

8　调节性T细胞（Treg）

此前已有研究证实，HSC能抑制T细胞对同种异体移植的攻击，从而延长移植物的寿命［29］。近年来，调节性T细胞、HSC与肝损伤修复之间的关系也逐渐被揭开，而且有研究发现，活化的HSCs对T细胞具有免疫抑制作用［30-32］。活化的HSCs对T细胞增殖的抑制作用在一定范围内呈剂量依赖性，即随着HSCs/T比值的增大，活化HSCs对T细胞增殖的抑制作用越强，在达到一定水平时，便进入平台期，抑制作用不再随着HSCs数量的增加增强，正是这种对T细胞的抑制作用，能够促进移植肝的免疫排斥和肝细胞的再生。近年来，有文献报道，植入体内的HSC能一定程度上减轻药物诱导引起的肝损伤，而这一机制主要是通过Treg细胞及辅助性T细胞17（Th17）细胞实现的［32］。而活化的HSCs对Treg的表达具有上调作用，Treg在外周免疫耐受中具有举足轻重的作用。在体外，Treg可以通过细胞接触抑制和感染性耐受来抑制T细胞的免疫应答［33］；而在体内，Treg可以通过调节IL-10或TGF-β的分泌，影响效应性T细胞增殖，诱导免疫耐受［34］。维生素A和TGF-β可以诱导Treg细胞的产生［35］，而HSCs也能储存维生素A和分泌TGF-β，那么HSCs与Treg之间有些什么样的联系呢，有文献报道，涉及2个重要细胞因子，即TGF-β和RA，经证实HSC减轻肝损伤经TGF-β和RA途径实现［31］。作者首先通过对照实验得出调节性T细胞能促进肝损伤的修复，再用IL-1α将HSC激活后发现标本内TGF-β水平及密度明显增加，硫代乙酰胺诱导产生肝损伤小鼠模型后，将HSC植入小鼠体内，ALT检测值明显下降，而在加入了TGF-β抑制剂ALK5后发现Treg细胞明显减少。通过实验发现，HSC激活后将产生大量TGF-β，而正是通过这一细胞因子诱导Treg细胞表达的上调，作者以同样的实验方法发现激活的HSC能产生一种叫RA的物质，而这种物质能够抑制自然状态下的调节性T细胞向Th17细胞转化，而从另一途径促进肝损伤的愈合。也就是说，激活的HSC能通过产生TGF-β和RA分别从促进Treg细胞表达的上调和抑制Th17细胞的分化产生而促进肝损伤的愈合。

综上所述，在各种原因所致的肝损伤后，HSC被激活后分泌一系列细胞因子，通过各自的信号传导途径直径或间接地影响肝损伤的修复。肝脏疾病作为人类健康的一大威胁，肝再生的研究已成为目前研究的重点热题，其机制也逐渐揭开，但肝再生的相关研究仍是一个艰巨而漫长的过程。随着细胞学及基因工程技术的不断发展，作者将对HSC在肝再生中的作用机制进行更加深入研究，为急慢性肝损伤后肝再生的治疗提供更有力的理论依据和新的治疗思路。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.018

A

1009-5519（2016）19-2990-04

国家自然科学基金资助项目（H0318）。△

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（2016-05-24）