甲状腺结节病因及危险因素的研究进展

朱　砚，李敬华，王素莉，庞　娟，王　静，丁　琴

(武警后勤学院附属医院，天津 300162)



综述

甲状腺结节病因及危险因素的研究进展

朱砚，李敬华，王素莉，庞娟，王静，丁琴

(武警后勤学院附属医院，天津 300162)

[关键词]甲状腺结节；病因；危险因素

甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变，为内分泌系统常见病，多在体格检查中偶然发现。2012年颁布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中指出一般人群中甲状腺结节的高分辨B超检出率为20%～76%，甲状腺结节中的甲状腺癌的患病率为5%～15%，近年来甲状腺结节及甲状腺癌的患病率均呈现上升趋势，因此尽早发现、诊断及防治甲状腺结节尤为重要。现就国内外对于甲状腺结节的病因及危险因素综述如下。

1碘摄入量

研究显示，碘摄入量与甲状腺疾病的关系呈U型曲线，即碘缺乏与碘过量均可使甲状腺疾病的发生率升高[1]。碘是合成甲状腺激素的必备原料，当机体碘缺乏时，甲状腺激素合成减少反馈性使腺垂体分泌促甲状腺激素增多，进而甲状腺滤泡代偿性增生，甲状腺结节的患病率增加；碘摄入过量的情况下，抑制甲状腺过氧化物酶的活性，使甲状腺激素合成下降，发生甲状腺功能减退(甲减)，从而反馈性引起促甲状腺激素升高，进而刺激甲状腺滤泡增生过度，形成甲状腺结节。所以碘的摄入量对甲状腺结节发生和发展存在非常明显的影响。Mustafa等[2]对土耳其实行食盐加碘前后人口甲状腺疾病的发生进行调查，结果显示食盐加碘后人口甲状腺结节的患病率有所下降。Teng等[3]在试验中发现，碘超足量地区甲状腺结节的患病率明显高于缺碘地区。所以，碘缺乏或者碘过量均会促使甲状腺结节的发生，而碘过量较碘缺乏更易诱发该病。

2硒摄入量

Rasmussen等[4]研究发现，在轻度碘缺乏地区，对人们的硒摄入量、甲状腺体积、甲状腺结节进行统计，对比分析发现硒缺乏可增加甲状腺肿大的患病率，同时硒缺乏与甲状腺体积呈负相关，另外研究还发现，硒缺乏有增加多发性甲状腺结节形成的危险。Dabbaghmanesh[5]调查得出结论，血硒<80 μg/L组的甲状腺肿的患病率高于血硒>80 μg/L组。仝宗喜等[6]对硒缺乏症的雏鸡甲状腺超微结构进行观察，发现在硒缺乏的情况下，雏鸡甲状腺的超微结构受到了严重损害，尤其是甲状腺滤泡细胞的膜结构，进而影响甲状腺细胞功能。从分子学角度出发，Diwadkar-Navsariwala等[7]发现碘甲状腺原氨酸脱碘酶在整个发病机制中扮演重要角色，缺硒可导致甲状腺原氨酸脱碘酶活性下降，使T4向T3的转化过程被抑制，致使血清中T3降低、T4升高，甲状腺激素的异常，从而加重缺碘致甲状腺肿的作用。Rayman等[11]也通过实验室观察到血清硒浓度与T4呈现负相关性。故通过众多的临床观察及病理生理研究，均得出硒缺乏的状态下可诱发甲状腺结节。

3吸烟

Rendina等[9]研究显示，吸烟是诱发甲状腺结节的一个独立危险因素。Aydin等[10]对土耳其2 298名成年人进行了一项前瞻性的调查，结果显示，重度吸烟者较中度吸烟者有较高的甲状腺结节患病率。Fukayama等[11]通过研究已经证实烟草中的硫氰酸盐对甲状腺影响相对较大，它可以竞争性地抑制机体对碘的吸收和有机化，使碘浓度下降致甲状腺激素合成下降，从而反馈性引起促甲状腺激素升高，导致甲状腺结节的患病率升高。Hart[12]则认为吸烟会刺激甲状腺激素转化直接刺激垂体等，使促甲状腺激素水平升高，从而导致甲状腺结节的发生。Karatopark等[13]对居住于伊斯坦布尔的人群进行调查，结果却显示在碘充足的地区，吸烟不会增加甲状腺结节的发病率。众说纷纭，吸烟能否诱发甲状腺结节仍需进一步论证。

4性别

Malboosbaf等[14]对土耳其进行甲状腺结节患病率调查，结果显示女性患病率大于男性。Sahin等[15]研究显示甲状腺结节的发病率与女性受孕次数成正相关。Rosano等[16]对于女性甲状腺结节患病率高的危险因素考虑为女性在月经期、妊娠期、哺乳期及内分泌的周期性变化对于甲状腺素的需要量明显增加有关。Renehan等[17]则认为可能与甲状腺结节的生长因子会受性激素的影响，尤其是雌激素。国外有学者已通过动物实验得到证实：雌激素可使实验大鼠垂体内的T3、TRH受体增加，而雄激素则可轻度抑制5’-脱碘酶活性，故进一步促进甲状腺结节的发生。

5年龄

Bartolotta等[18]研究显示随着年龄的增加，甲状腺结节的患病率随之增高，年龄为甲状腺结节的独立危险因素。Saad等[19]对于甲状腺结节发病机理认为与随着年龄的增大，甲状腺自身器官出现衰老改变有关，甲状腺器官的退化主要表现为甲状腺细胞纤维化变性、炎性细胞浸润、滤泡变小以及结节的形成等。

6体质量

de Sousa等[20]研究发现，甲状腺体积与体质量指数存在相关性，肥胖组中患者甲状腺结节的发病率为67%，明显高于非肥胖组的18%。Kim等[21]指出体质量指数在25.0～29.9 kg/m2之间的肥胖者甲状腺结节的患病率较其他对照组高。其发病机理尚无定论，Vondra等[22]考虑甲状腺结节的发生可能与脂肪组织分泌的瘦素有关，肥胖导致机体瘦素抵抗，从而使血清瘦素浓度升高，瘦素既可调节促甲状腺激素释放激素的基因表达，又可以促进体内促甲状腺激素水平的升高，进而导致了甲状腺结节的发生和发展。此外，Pankow等[23]研究发现肥胖人的肥大脂肪细胞可分解产生游离脂肪酸，而游离脂肪酸可减少外周组织对葡萄糖的利用，并刺激肝糖原异生，进而促进细胞分泌胰岛素，形成高胰岛素血症，高胰岛素血症可促进甲状腺结节的发生。

7糖尿病

研究显示2型糖尿病患者中甲状腺结节患病率明显高于健康人群[24]。糖尿病与甲状腺结节之间的影响机制目前尚不明确，但有研究指出，糖尿病患者下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节途径发生紊乱，影响了甲状腺滤泡细胞的能量利用和碘泵的功能，导致甲状腺疾病[25]；胰岛素抵抗、高胰岛素血症及IGF-1升高均可刺激甲状腺结节的形成。de Sousa等[20]的研究结果支持胰岛素抵抗和甲状腺体积之间有直接联系这一假说。Yasar等[26]、王朝迅[27]通过研究得出胰岛素抵抗是影响甲状腺结节发生的独立危险因素这一结论。Rezzonico等[28]研究发现胰岛素是一种甲状腺生长因子，故血液循环中的高水平胰岛素通过胰岛素受体可促进甲状腺细胞的增殖导致甲状腺结节。Kimura等[29]则发现胰岛素样生长因子IGF-1能刺激甲状腺细胞的增殖和分化，进而导致甲状腺结节的发生。

8血脂

潘洁敏等[30]对通过检测患者的血脂及甲状腺激素水平，发现总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均与促甲状腺激素呈正相关。Listewnik等[31]则发现三酰甘油水平与促甲状腺激素亦呈正相关。诸多研究均提示血脂水平与甲状腺结节的发生有关，但发病机理有待进一步研究。

9炎症

Liu等[32]研究发现甲状腺结节、甲状腺癌的患者炎性指标高于正常范围。近些年来发现幽门螺杆菌感染的患者其甲状腺结节的患病率高于非感染者，结节可能是由于慢性炎症所引起的[33]。Chrousos[34]则提出炎症因子可扩张甲状腺内的局部血管、增强管壁通透性、组织液渗出，进一步导致甲状腺局部形态学改变，故炎症亦是甲状腺结节的诱发因素。

10血压

血压与甲状腺结节的关系目前尚不明确，Wang等[35]研究发现男性的收缩压、女性的舒张压与血清促甲状腺激素水平呈现正相关，如第二条所论述的血清促甲状腺激素水平的升高可增加甲状腺结节的患病率；而Park等[36]则发现舒张压与游离甲状腺素水平呈现正相关；此外Stephan等[37]通过临床观察而认为血压与促甲状腺激素水平无关联。两者之间的关联仍需进一步研究。

11脂肪肝

国内的陈昕彦发表的研究生论文《甲状腺结节患病率的影响因素及其与代谢综合征各组分的相关性后续研究》中提出，脂肪肝组的甲状腺结节患病率高于非脂肪肝组。Jornayvaz等[38]研究发现胰岛素抵抗可引起体内脂肪量的增加，使过多的脂肪组织释放非脂化的脂肪酸，过量的脂肪酸会进入肝脏内诱发脂肪肝。故脂肪肝的发病与胰岛素抵抗有关，而胰岛素抵抗又是甲状腺结节的独立危险因素。

12遗传因素

甲状腺结节的发生可能与某些癌基因、抑癌基因等有关。RET S836S和GFRAI-193 c>G这两个基因已经被证明与甲状腺结节的风险增加有关[39]。在甲状腺结节患者体内还检测出甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白相关基因的突变[40]，由此推断它们也可诱发此病。甲状腺结节确切的分子遗传学改变仍需进一步研究。

仍有很多导致甲状腺结节发生的病因及危险因素我们尚未知晓，需要进一步研究及探讨。以上所论述的内容可以为甲状腺结节的高危人群敲响警钟，需养成良好的生活习惯，合理膳食、适当运动、控制体质量、避免吸烟及定期健康检查，减少甲状腺结节的发生和发展。

[参考文献]

[1]Schlumberger M. Non toxic goiter and thyroid neoplasia[M]. Williams’Textbook of Endocrinology,2003:457-490

[2]Kocak M，Erem C,Deger O,et al. Current prevalence of goiter determined by ultrasonography and associated risk factors in a formerly iodine-deficient area of Turkey[J]. Endocrine,2014,47(1):290-298

[3]Teng W，Shan Z，Teng X，et al. Effect of iodine intake on thyriod diseases in China[J]. N Med，2006,354(26):2783-2793

[4]Rasmussen LB,Schomburq L,Köhrle J,et al. Selenium status,thyroid volume,and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency[J]. Eur J Endocrinol,2011,164(4):585-590

[5]Dabbaghmanesh MH,Sadegholvaad A,Ejtehadi F,et al. Low serum selenium concentration as a possible factor for persistent goilter in Iranian school children[J]. Biofactors,2007,29(2/3):77-82

[6]仝宗喜,赵帅兵，等. 硒缺乏症雏鸡甲状腺超微结构观察[J]. 中国家禽,2008,30(12):29-31

[7]Diwadkar-Navsariwala V,Diamond AM. The link between selenium and chemoprevention: a case for selenoproteins[J]. J Nutrition,2004,134:2899-2902

[8]Rayman MP,Thompson AJ,Bekaert B,et al. Randomized controlled trial of the effect of selenium supplementation on thyroid function in the elderly in the United Kingdom[J]. Am J Clin Nutri,2008,87(2):370-378

[9]Rendina D,de Palma D,de Filippo G,et al. Prevalence of simple nodular goiter and hashimoto’s thyoiditis in current,previous,and never smokers in a geographical area with mild iodine deficiency[J]. Horm Metab Res,2015,47(3):214-219

[10] Aydin LY,Aydin Y,Besir FH,et al. Effect of smoking intensity on thyroid volume,thyoid nodularity and thyroid function:the Melen study[J]. Minerva Endocrinol,2011,36(4):273-280

[11] Fukayama H,Nasu M,Murakami S,et al. Examination of antithyroid effects of smoking products in cultured thyroid follicles:only thiocyanate is a potent antithyroid agent[J]. Acta Endocrinol(Copenh),1992,127(6):520-525

[12] Hart P,Farrell GC,Cooksley WG,et al. Enhanced drug metabolism in cigarette smokers[J]. Br Med J,1976,2(6028):147-149

[13] Karatoprak C,Kartal I,Kayatas K,et al. Does smoking affect thyroid gland enlargement and nodule formation in iodine-sufficient regions[J]. Ann Endocrinol,2012,73(6):542-545

[14] Malboosbaf R,Hosseinpanah F,Mojarrad M,et al. Relationship between goiter:a systematic review and meta-analysis[J]. Endocrinc,2013,43(3),539-547

[15] Sahin SB,Ogullart S,Ural UM,et al. Alterations of thyroid volume and nodular size during and after pregnancy in a severe iodine-deficient area[J]. Clin Endocrinol,2014,81:762-768

[16] Rosano GM,Vitale C,Silvestri A,et al. The metabolic syndrome in women：implications for therapy[J]. Int J Clin Pract Suppl,2004(139):20-25

[17] Renehan AG,Tyson M,Egger M,et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J]. Lancet,2008,371(9612):569-578

[18] Bartolotta TV,Midiri M,Runza G,et al. Incidentally discovered thyroid nodules: incidence, and greyscale and colour Doppler pattern in an adult population screened by real-time compound spatial sonography[J]. Radiol Med,2006,111(7):989-998

[19] Saad AG,Kumar S,Ron E,et al. Proliferative activity of human thyroid cells in various age groups and its correlation with the risk of thyroid cancer after radiation exposure[J]. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(7):2672-2677

[20] de Sousa PAM,Vaisman M,Carneiro JRL,et al. Prevalence of goiter and thyroid nodular disease in patients with class Ⅲ obesity[J]. Arq Bras Endocrinol Metab,2013,57(2):120-125

[21] Kim JY,Jung EJ,Park ST,et al. Body size and thyroid nodules in healthy Korean population Korean[J]. Surg Soc,2012,82(1):13-17

[22] Vondra K,Vrbikova J,Dvorakova K. Thyroid gland diseases in adult patients with diabetes mellitus[J]. Minerva Endocrinol,2005,30(4):217-236

[23] Pankow JS,Duncan BB,Schmidt MI,et al. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes:the atherosclerosis risk in communities study[J]. Diabetes Care,2004,27:77-82

[24] 陈素芳,李华等. 中老年2型糖尿病患者甲状腺结节患病情况分析[J]. 中华老年医学,2012,31(8):653-656

[25] 张妮娅，刘超. 糖尿病与甲状腺疾病关系的研究进展[J]. 中国糖尿病杂志,2009,17：558-560

[26] Yasar,Hamiyet Yilmaz,et al. Insulin resistance in nodular thyroid disease[J]. Endocr Res，2011,36(4):167-174

[27] 王朝迅. 2型糖尿病与甲状腺结节相关性的研究[J]. 中国医学创新,2012,9(36):7-8

[28] Rezzonico J,Rezzonico M,et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome[J]. Thyroid,2008,18(4):461-464

[29] Kimura T,van Keymeulen A,Golstein J,et al. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models[J]. Endocr Rev,2001,22(5):631-656

[30] 潘洁敏,张磊,包玉倩. 2型糖尿病患者血清甲状腺素与血脂水平的相关性[J]. 中国新药与临床杂志,2011,30(6):436-439

[31] Listewnik MH,Birkenfeld B,Piwowarska-Bilska H. The application of SPECT/CT scintigraphy with MIBI-Tc99(m) in the diagnosis of thyroid nodules:a preliminary report[J]. Endokrynol Pol 2010,61(5):422-426

[32] Liu CL,Lee JJ,Liu TP,et al. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio correlates with tumor size in patients with differentiated thyroid cancer[J]. J Surg Oncol,2013,107:493-497

[33] Bassi V,Santinelli C,Iengo A,Romano C. Identification of a correlation between Helicobacter pylori infection and Graves’disease[J]. Helicobacter,2010,15(6):558-562

[34] Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation[J]. N Engl J Med,1995,332(20):1351-1362

[35] Wang JY,Wang CY,Dee P. Association between thyroid function and metabolic syndrome in elderly subjects[J]. JAGS,2010,58(8):1613-1614

[36] Park SB,Choi HC,Joo NS. The relation of thyroid function to components of the metabolic syndrome in Korean men and women[J]. Korean Med Sci,2011,26(4):540-545

[37] Stephan R,Weickert MO,Ayman M.A high normal TSH is associated with the metabolic syndrome[J]. Clin Endocrinol,2010,72(5),696-701

[38] Jornayvaz FR,Hui-Young Lee,et al. Jurczak.Thyroid hormone receptorgene knockout mice are protected from diet-induced hepatic insulin resistance[J]. Endocrinology，2012,153(2):583-591

[39] Siqurdson AJ,Land CE,Bhatti P,et al. Thyroid nodules,polymorphic variants in DNA repair and RET-relates genes,and interaction with ionizing radiation exposure from nuclear tests in Kazakhstan[J]. Radiat Res,2009,171(1):77-88

[40] Medeiros-Neto GA,Gil-D-Costa MJ,Santos CL,et al. Metastatic thyroid carcinoma arising from congenital goiter due to mutation in the thyroperoxidase gene[J]. J Clin Endocrinol Metab,1998,83(11):4162-4166

[收稿日期]2015-07-01

[中图分类号]R581

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)15-1701-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.038

[基金项目]武警后勤学院附属医院青年基金项目(FYQ201559)

[通信作者]李敬华，E-mail：lijingh1020@163.com