寒冷地区H型高血压发病机制的研究进展

张艳芬，赵玉娟

(哈尔滨医科大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)



寒冷地区H型高血压发病机制的研究进展

张艳芬，赵玉娟

(哈尔滨医科大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150001)

[关键词]寒冷；高血压；同型半胱氨酸；发病机制

近年来高血压的患病率正逐年上升，其可以导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等严重并发症，目前已成为我国重要的公共卫生问题。高血压的发病机制复杂，其受遗传和环境等多种因素的影响。有研究表明寒冷气候会对人体的心血管系统产生不良影响，冬季心脑血管疾病的发病率较高，居住在寒冷地区的人群高血压和心血管疾病的患病率也较高[1]。寒冷北方地区高血压患者日益增加，且大部分患者在血压高的同时伴有血同型半胱氨酸(Hcy)水平的增高。高血压的发病机制尚未完全明了，寒冷引起血压升高的具体机制目前还不十分清楚，本文将从寒冷地区高血压的流行病学特点及相关因素、寒冷导致高血压的可能发病机制、寒冷对高同型半胱氨酸血症的影响等方面进行综述，旨在通过了解寒冷对高血压发病的影响为高血压的基础研究和防治策略的制定提供新的理论依据。

1寒冷地区高血压的流行病学特点及相关因素

目前我国高血压的患病率达29.6%[2]。高血压在高纬度寒冷地区患病率往往高于低纬度温暖地区，我国人群高血压流行具有从南方到北方患病率递增的特点[3]。近年来，“H型高血压”日益引起关注，此种高血压的特点为在原发性高血压的基础上伴有血hcy水平的升高，我国高血压人群当中75%以上为“H型”。Hao等[4]的研究表明，中国人群高Hcy发生率高，其分布也呈现出北方高南方低的地域特点。高血压发病的这种地域特点可能与地理环境、生活方式等密切相关。其中，寒冷环境在高血压的发生、发展中扮演着重要角色，其对血压的影响也越来越引起国内外专家学者的重视。Chen等[5]对我国上海某区的1 831名高血压患者进行了长达3年的随访，累计测量记录血压值62 452次，发现外界环境温度变化与血压值呈负相关，在寒冷环境中，高血压患者的血压监测和治疗应更为谨慎。在一项对居住在挪威首都奥斯陆的18 770人的调查数据显示，从夏季(14.8 ℃)到冬季(-1.9 ℃)，外界温度每降低10 ℃，男性的平均收缩压升高1.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，女性升高2.4 mmHg[6]。Kamezaki等[7]对日本东海1 202名年龄(44±10)岁的男性工人的调查发现，高血压(SBP/DBP ≥130/85 mmHg) 的患病率夏季为37%，而冬季为49%。在美国，一项对582 881名高血压患者进行10年随访的大规模调查研究显示，夏季高血压的平均控制率要明显高于冬季[8]。可见，外界环境温度的变化会对人体的血压产生较大影响，寒冷季节血压会升高，而寒冷北方地区冬季漫长，寒冷气候持续时间较长，寒冷对血压产生的不利影响可能是决定我国北方人群高血压的患病率明显高于南方的主要原因之一。

2寒冷导致高血压的可能发病机制

2.1寒冷引起交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活动物实验观察到，暴露于寒冷环境中的大鼠，其循环血液及尿液中的肾上腺素(E)和去甲肾上腺素(NE)水平显著增加,抑制SNS或者采用双侧肾交感神经去神经治疗的方法可预防冷应激性高血压(cold-induced hypertension，CIH)的发生发展[9]。也有研究报道，冷加压后，血压正常高值者的SNS活性会增强，血压增加的幅度上升[10]。可见，寒冷可激活SNS，交感神经活性增强，促进儿茶酚胺类物质的释放，可引起血管收缩及心排血量增加，引发高血压。此外，也有研究表明[11]，寒冷可通过激活SNS及直接和/或间接激活RAS使NE、血管紧张素(AngⅡ)产生增多，导致心血管疾病患者及健康受试者的血压升高。Sun等[12]报道寒冷可增加血浆肾素活性和促进AngⅡ的生成，作用于不同部位的RAS阻断剂可以防止或减轻寒冷引起的高血压者血压升高的幅度。AngⅡ可以促进血管收缩和肾上腺皮质分泌醛固酮，促进钠、水重吸收，引起血压增高；AngⅡ也可通过氧化应激反应和炎症反应诱导高血压的发生[13-14]。AngⅡ还可介导一系列的细胞内信号传导通路，如Guilluy等[15]发现Arhgef1介导的Rho A信号通路是AngⅡ依赖型高血压的中心环节，并确认Arhgef1是高血压治疗的新的潜在靶点。

2.2寒冷使内皮素系统激活内皮素(ET)系统在心血管系统调节中起着重要作用[16]。其中有代表性的为内皮素-1(ET-1)，作用主要通过ETA、ETB两种受体介导。ET-1与ETA受体结合介导细胞内钙离子浓度增加引起血管收缩，可导致肾皮质血流量减少和肾小球滤过率的下降，进而起到保钠、水的作用；而ET-1与ETB受体结合，则可通过增加一氧化氮(NO)释放和细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的水平抑制Na+，K+-ATP酶活性起到促进钠、水排泄的作用[17-18]。研究报道，慢性冷暴露使心血管和肾组织中ET-1水平增加，同时发现肠系膜阻力动脉冷暴露一周后ET-1含量也增加，且血压开始增高，表明ET-1可能促进了CIH的发生,其机制可能为寒冷使ET-1表达增加，肾皮质中ETA受体上调，而肾髓质中ETB受体下调，肾皮质和肾髓质中内皮素系统的调节差异引起的体内钠水潴留可能最终导致了CIH的发生[19]。此外，盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptors，MR)、血管紧张素1型受体(angiotensin type-1 receptor, AT1R)等对内皮素系统的调节可能也参与了CIH的发生[1]，但具体机制尚不明确。

2.3寒冷使舒血管物质生成减少NO等舒血管物质生成减少，可以导致血压升高。动物实验观察到冷暴露后的动物血浆和尿液中亚硝酸盐和硝酸盐的水平明显降低，表明冷暴露可抑制NO的生成[20]。为了探索NO在CIH形成过程中的潜在作用，Wang等[21]在大鼠模型中转染了人类的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因，观察到eNOS基因可使NO的生成增加，延缓了寒冷导致的血压升高，因此认为NO参与了CIH的发生和发展。此外,有研究提示CIH中存在着降钙素基因相关肽(CGRP)的合成与释放不足[22]。CGRP是迄今为止发现舒血管作用最强的物质之一,与其他血管活性物质(如NE,AngⅡ,ET等)存在相互作用,共同调节外周血管阻力。有实验观察到，正常血压组大鼠在慢性寒冷应激条件下，血浆及脑组织中的CGRP、ET含量明显高于非寒冷应激条件下的大鼠[23]，但在肾血管性高血压大鼠(Renovascular hypertensive rats，RHR)模型中观察到，慢性寒冷应激组大鼠血液及脑组织中ET的表达明显升高，CGRP的表达则明显下降[24]。表明慢性寒冷应激能使非高血压及高血压机体中ET与CGRP的分泌失衡，导致心脑血管的痉挛，使血压进一步升高，最终导致严重心脑血管事件的发生。

2.4寒冷影响相关炎症因子研究发现，炎症反应与高血压病之间存在着相关性，多种炎症细胞因子可能参与了高血压的发生和发展。如在人类男性，促炎性细胞因子白细胞介素-6(IL-6)已被证明是与血压升高有关[25]；康成芳[26]研究表明白细胞介素-1β(IL-1β)能够引起高血压大鼠血管平滑肌的收缩；Bautista等[27]指出肿瘤坏死因子α(TNF-α)是高血压形成的独立危险因素。寒冷应激可导致多种炎性细胞因子的表达增加。有实验观察到慢性寒冷暴露能上调IL-6在大鼠主动脉、心脏和肾脏的表达，进而证明了炎症反应在CIH的发病机制中扮演了重要角色[28]。姜冬梅等[29]观察到寒冷刺激后家兔血压与血清中白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)、干扰素-γ(IFN-γ)、TNF-α的变化呈正相关。Sugama等[30]也指出冷应激可以增加IL-1β的表达。另外，寒冷激活RASS系统、内皮系统等不仅参与了高血压的发病过程，而且也可能诱发炎症反应，促进了血压的持续升高。

2.5寒冷影响氧化应激反应研究报道，组织缺氧和氧化应激反应增强在CIH形成过程中起重要作用[31]。寒冷暴露可导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生增多和机体内氧化应激反应的增强[32]。有研究显示，炎症反应可以通过激活NADPH氧化酶促进ROS的产生，过多的ROS，如超氧化物歧化酶(superoxide，SOD)等可引起血管的氧化损伤，导致内皮功能障碍、血管衰老重塑和高血压的发生[33]。Wang等[34]观察到寒冷暴露可引起大鼠心脏、肾脏和动脉的NADPH氧化酶gp91phox蛋白表达量的增加，而gp91phox基因沉默则可降低NADPH氧化酶的活性，减少ROS的产生，进而延缓冷应激导致的血压升高和血管功能障碍，因此认为，寒冷导致的氧化应激反应增强可能与NADPH氧化酶 gp91phox蛋白表达量增加有关，具体机制尚需进一步研究证实。

2.6寒冷使钙通道激活钙通道的功能变化引起血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)内Ca2+浓度的升高在原发性高血压的发病过程中起重要作用，其中L型钙通道进入细胞内的Ca2+是提高胞浆游离钙离子浓度的主要途径。研究表明，寒冷刺激可导致机体细胞内钙离子浓度的增加[35]。寒冷刺激钙通道表达增加，细胞内钙离子浓度增加，引起血管平滑肌收缩，是形成CIH的机制之一[36]。Aravinda等报道，当正常 VSMC在4 ℃的寒冷环境中暴露1 h时其内的钙离子浓度明显高于暴露前的水平[37]。也有研究表明，随着寒冷暴露时间的延长，细胞外的Ca2+经L型钙通道进入细胞内引起Ca2+浓度升高，可触发钙池释放Ca2+导致细胞内Ca2+浓度进一步升高，进而启动血管平滑肌细胞兴奋-收缩耦联机制，诱发血管收缩，导致血压升高[38]。可见，寒冷激活钙通道，促进了高血压的发生与发展。

3寒冷对高同型半胱氨酸血症的影响

Hcy是体内蛋氨酸代谢过程产生的一种含硫氨基酸，当血浆Hcy水平在10 μmol/L以上时称为高同型半胱氨酸血症。血浆Hcy水平的升高可通过氧化应激、内皮损伤、致动脉硬化等多种机制导致高血压等心脑血管疾病的发生。同时，大量的研究也已提示，高Hcy与高血压在导致心脑血管事件中存在着明显的协同作用。目前，相关研究中证实，运动、饮酒、吸烟、肥胖等作为心血管疾病的危险因素亦与Hcy相关。钟兴明等[39]通过观察有氧运动训练对高同型半胱氨酸血症小鼠血Hcy水平的影响，发现有氧运动可以降低实验组小鼠血Hcy水平。Gibson等[40]报道饮酒可致血浆Hcy水平的升高。王苏等[41]的研究发现吸烟与心绞痛患者的血Hcy水平具有独立相关性，长期大量吸烟可增加血Hcy水平。Balcioglu等[42]研究者的研究认为体质量指数、腰围与Hcy水平呈显著相关，表明Hcy水平与肥胖有关。寒冷地区气候严寒可使居民养成不健康的饮食及生活习惯，例如膳食中钠盐和脂肪含量较高，喜好饮酒、吸烟等；北方寒冷地区冬季漫长，室外温度低，居民户外活动及体育锻炼的时间较少，长此以往，导致了超重及肥胖人群的比例也相对增加。上述因素均为决定北方寒冷地区人群高同型半胱氨酸血症及高血压发生率高的主要因素。因此，高Hcy水平的控制对预防和治疗我国H型高血压患者的心脑血管疾病有着重要的意义。研究证实，补充叶酸可有效降低血Hcy水平，对预防脑卒中及降低心脑血管事件的发生率也有一定的作用[43]。人体可从食物中获取叶酸，美国、加拿大及欧洲的食物中常含有较多的叶酸，但我国是低叶酸摄入国家。尤其是在北方农村地区，冬季食物品种较少，且有明显的季节性，导致饮食结构的失衡，进食腌制品较多，新鲜蔬菜、水果等相对较少等均导致了叶酸的缺乏，这也是导致寒冷北方地区高Hcy发生率高的原因之一。还有研究发现寒冷应激对叶酸的代谢也会产生一定的影响[44]，应激也是诱导高同型半胱氨酸血症发生的重要原因[45]，但是，寒冷环境作为一种慢性应激，其是否参与了高同型半胱氨酸血症的发生及具体的影响机制如何仍需进一步研究探讨。

4总结与展望

寒冷环境对人体心血管系统有不利影响，寒冷在高血压的发病机制中起着重要作用。其可以通过激活SNS、RAS及钙通道，引起内皮功能障碍导致ET、NO、CGRP等血管活性物质的分泌失衡，增强氧化应激反应，促进炎症介质的释放及高同型半胱氨酸血症的发生等多种途径影响寒冷地区H型高血压的发生与发展。但是，高血压的发病机制非常复杂，寒冷导致血压升高的机制也尚不明确，对高血压发病机制的研究仍然在不断探索中，以上众多靶点的研究将为寒冷地区高血压的预防与治疗提供新的理论基础和科学依据。寒冷作为心血管系统疾病的一种危险因素，其致心血管疾病的相关发生机制以及它在疾病中的具体作用，还需要被进一步认识与研究。为此，期待有更多的临床研究能够提供更加充分和科学的循证医学证据，为揭示寒冷地区心血管疾病的发生发展规律、降低心血管系统疾病的发病率与病死率和制定相关的预防及治疗策略提供更多的参考。

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[收稿日期]2015-12-15

[中图分类号]R544.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)15-1707-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.040

[通信作者]赵玉娟，E-mail：zhaoyujuan1966@sohu.com