乳腺癌脑转移治疗研究新进展

张力综述，刘胜春审校

（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

乳腺癌脑转移治疗研究新进展

张力综述，刘胜春△审校

（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

脑肿瘤/继发性；脑肿瘤/治疗；乳腺肿瘤/治疗；肿瘤转移；综合疗法；综述

乳腺癌发生脑转移仅次于肺癌，近年来乳腺癌脑转移的发生率不断升高，一旦出现脑转移，将对患者生存时间及生活质量产生严重影响［1］。乳腺癌脑转移虽已属晚期，但随着其治疗手段的不断发展，对患者的治疗带来了福音。但出现远处脑转移患者的疗效仍不乐观，且尚无统一治疗方案［2］。乳腺癌脑转移的治疗主要是通过局部治疗和全身治疗，近年来在综合治疗方面取得了较多最新进展。现将乳腺癌脑转移治疗方法的最新进展综述如下。

1　局部治疗

1.1外科手术治疗对孤立的或直径小于3 cm可切除病灶的脑转移患者，手术治疗可以切除癌灶，减少肿瘤负荷；同时可以取得病理活检，进一步验证肿瘤来源［3］。显微手术、超声外科吸引器、CO2激光在神经外科的广泛开展，具有相对安全、可操作性强等优点，为脑转移肿瘤切除创造了条件。欧洲癌症研究治疗组织对359例有1～3处脑转移灶且暂无临床症状的患者实施手术治疗或局部放疗后，再辅以全脑放疗的治疗方案，对转移病灶局部控制良好，但总生存时间无明显获益［4］。

1.2放射治疗（放疗）放疗的目的是杀灭靶区内的癌细胞，避免癌细胞扩散和癌症复发，也是乳腺癌脑转移的主要治疗方式，包括全脑放疗（WBRT），立体定向放射外科手术（SRS）、大分割立体定向放疗、调强放疗及三维适形放疗等。

1.2.1WBRT适用于转移灶直径大于3 cm、数目大于或等于4个、基础情况较差、原发灶控制不理想的患者。有研究表明，单独应用WBRT后中位生存期达到3～6个月［5-6］，若使用合理的放射分割方案，还可适当延长生存期［7］。Poli等［8］研究表明，对于孤立性转移灶，手术联合WBRT较单纯手术可提高局部和颅内控制率，减少神经系统并发症所致的死亡率。

1.2.2SRS该手术适用于单发、多发脑转移瘤，尤其是位置深、手术不易到达、位于重要功能区、直径小于3.0cm、实质性、边缘清楚的转移瘤［9］。WBRT联合SRS治疗脑转移瘤与单一治疗相比，对神经系统的损害无明显影响，并且可降低肿瘤复发率［4］。

1.2.3二程放疗二程放疗指肿瘤治疗后又复发，从而进行的第二疗程放疗，可用于放疗后转移灶复发的患者。大部分患者不会出现严重的神经系统并发症，但对于病灶直径大于2 cm、神经状态卡氏评分低、放疗剂量大的患者，行二程放疗后神经系统并发症发生率明显升高［10］。故需强调对放疗并发症和患者预后的综合评估。

1.2.4放疗联合药物治疗放射增敏剂作用于肿瘤生物周期因子，在一定程度上可提高肿瘤放化疗敏感性。目前常用的放射增敏剂有莫特沙芬钆［11］、乙丙昔罗、甘氨双唑钠等。研究表明，甘氨双唑钠可增加肿瘤对放、化疗的敏感性，对正常组织无生物学效应，故而具有在体内不蓄积、安全性高的特点［4］。Wang等［12］研究指出，曲妥珠单抗联合放疗可使人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌脑转移患者明显获益。

2　全身治疗

2.1化学治疗（化疗）乳腺癌脑转移化疗与否一直尚无明确结论。近年来已通过大量临床实践证实化疗与放疗结合，放疗开放了血脑屏障，在大脑微环境中，颅内转移灶相对于原发灶有更丰富的血液供应［13］，为化学药物在颅内发挥作用提供了依据，故而化疗仍可发挥一定作用。

2.2化疗联合靶向治疗研究发现，化疗、靶向治疗等综合治疗对乳腺癌脑转移有一定疗效，且多数患者耐受性良好。Fujita等［14］报道了1例紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗后仍出现颅内转移的乳腺癌患者，通过7个疗程口服卡培他滨联合WBRT后复查磁共振成像显示，颅内病灶几乎达到临床完全缓解。高会全等［15］研究比较了卡培他滨联合放疗与其他化疗方案联合放疗在乳腺癌脑转移患者中的作用，结果显示，卡培他滨联合放疗治疗乳腺癌脑转移疗效确切。也有报道称卡培他滨和曲妥珠单抗联合WBRT治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者取得了较为满意的临床疗效，与联合顺铂组比较，联合曲妥珠单抗组患者的疾病控制率较好，可明显降低全身毒性反应的发生率，提高患者的生存率［16］。

Lin等［17］在一项多中心临床试验中指出，在HER-2阳性乳腺癌脑转移患者中，拉帕替尼联合卡培他滨显示出更高的有效率，同时可减少脑损伤，不增加神经系统症状和全身进展，拉帕替尼联合卡培他滨是目前有可能替代WBRT的一种首要治疗方法。

对于所熟知的曲妥珠单抗，Hofer等［18］认为可用囊内曲妥珠单抗的治疗方法治疗有脑膜转移的HER-2阳性患者，且具有更好的耐受性和有效性。2013年圣安东尼奥会议上报道了使用贝伐单抗联合依托泊苷和顺铂方案，中枢神经系统的客观缓解率为69.6%，总的疾病进展时间为7.7个月，总生存率（OS）为11.8个月，该方案对乳腺癌脑转移患者的治疗安全性和有效性良好［19］。

有研究将TDM1（ado-曲妥珠单抗）单药用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌，结果显示，单药组无进展生存率和OS均明显延长［20］。2013年2月美国食品和药品管理局（FDA）批准将TDM1用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。

多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1是细胞增殖和DNA修复的重要酶，其参与DNA损伤后DNA单链断裂的修复。对于三阴性乳腺癌患者，多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1联合吉西他滨和卡铂治疗，可以缓解疾病进展，延长生存时间［21］。

2.3增敏剂的应用替莫唑胺生物利用度高，可透过血-脑屏障和脑肿瘤组织，具有抗中枢神经系统和全身肿瘤的作用［22］，已被FDA批准用于治疗复发性恶性脑胶质瘤，对于乳腺癌脑转移的作用有待进一步证实。

2.4生物治疗最新研究靶点乳腺癌的生物治疗是运用现代生物技术手段激发自身免疫系统来对抗癌症的新型治疗方法［23］。

2.4.1免疫治疗

2.4.1.1主动免疫（1）肿瘤疫苗：通过机体识别肿瘤抗原产生特异性抗肿瘤应答，进而将肿瘤清除。包括病毒载体疫苗、树突状细胞疫苗、多肽疫苗及全细胞疫苗等。（2）细胞因子：通过与靶细胞表面受体结合，在炎症、免疫调节等生物信息机制方面发挥重要作用。包括趋化因子CXCL12、白介素-2（IL-2）、IL-10、IL-12、干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α、FIt-3配体等。

2.4.1.2被动免疫（1）抗体治疗：通过抗原抗体相互作用原理激发相关免疫应答，进而杀灭肿瘤细胞。近来靶向治疗药物如TDM1、贝伐单抗、曲妥珠单抗已广泛用于临床。（2）过继性细胞免疫治疗：即向体内输注已激活的具有抗肿瘤活性的细胞，进而杀灭肿瘤细胞，主要用于乳腺癌的辅助治疗，以提高疗效和生存质量。（3）特异性细胞毒性T淋巴细胞：该细胞被相关抗原活化后，可特异性杀伤肿瘤细胞。

2.4.2基因治疗基因突变可导致肿瘤的发生，通过对抑癌基因的修补和对癌基因的抑制可进一步达到治疗目的。与乳腺癌发生相关的肿瘤易感基因包括BRCA1和BRCA2及常见抑癌基因p53、Rb等。常见的癌基因有HER-2、c-myc、Ras等，可通过单克隆抗体、激酶抑制剂等抑制癌基因活性，从而控制肿瘤的生长。其次，还可以通过转染自杀基因，如单纯疱疹病毒/胸苷激酶基因/丙氧鸟苷、细菌或真菌胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟胞嘧啶等来诱导肿瘤细胞的死亡。另外，多药耐药基因治疗、凋亡基因治疗均能够逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的耐药，进而提高治疗疗效。

2.4.3抗血管生成治疗血管生成是实体瘤发生及进展的条件。血管内皮生长因子（VEGF）是血管新生的关键调节因子，其在乳腺癌中过表达，且与疾病进展等不良事件相关。常见VEGF抑制剂有抗VEGF单克隆抗体、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF下游效应子雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂等，可抑制肿瘤血管新生和生长，进一步抑制肿瘤的发生及发展。

2.4.4溶瘤病毒溶瘤病毒可通过裂解肿瘤细胞、诱导细胞凋亡、表达毒性蛋白、自噬、关闭蛋白合成及诱导抗肿瘤免疫应答等机制来杀灭肿瘤细胞。包括非基因重组的野生型及自然变异的病毒株，如呼肠孤病毒、新城疫病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型等；对病毒基因组进行改造的重组溶瘤病毒，如重组单纯疱疹病毒Ⅰ型、腺病毒、痘病毒等。

2.4.5胰岛素样生长因子（IGF）靶向治疗IGF-1可促进乳腺过度增生、存活、迁移、浸润及基因组变异等而导致肿瘤形成。IMC-A12能够阻断IGF的活化及信号转导，介导其降解，可抑制包括乳腺癌在内的多种肿瘤的生长。

2.4.6信号转导通路靶向治疗肿瘤的发生发展过程涉及广泛的信号通路，阻断特异信号通路成为新的治疗靶点及研究热点。目前主要研究的通路抑制剂包括：（1）PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂，主要分为PI3K抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂、mTOR抑制剂和Akt抑制剂4种；（2）蛋白激酶C-α抑制剂，环氧化酶-2抑制剂。目前通路抑制剂的多种药物正处于临床前或临床试验研究阶段。

3　小结

乳腺癌脑转移是全身性疾病，其发病率逐年升高，而目前多学科合作模式是乳腺癌诊治的主流。乳腺癌患者应定期复查，一旦发现乳腺癌脑转移，应以积极手术治疗为主，发挥放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物免疫治疗、中医辨证治疗等多项治疗的作用，提高患者的生存质量，延长生存期，减少毒性反应。

［1］Tayyeb B，Parvin M.Pathogenesis of breast cancer metastasis to brain：a comprehensive approach to the signaling network［J］.Mol Neurobiol，2016，53（1）：446-454.

［2］Gil-Gi MJ，Martinez-Garcia M，Sierra A，et al.Breast cancer brain metastases：a review of the literature and a current multidisciplinary management guideline［J］.Clin Transl Oncol，2014，16（5）：436-446.

［3］Hofer S，Pestalozzi BC.Treatment of breast cancer brain metastases［J］. Eur J Pharmacol，2013，717（1/3）：84-87.

［4］Kocher M，Soffietti R，Abacioglu U，et al.Adjuvant whole-brain radiotherapyversus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases：results of the EORTC 22952-26001 study［J］.J Clin Oncol，2011，29（2）：134-141.

［5］Patil R，Ljubimov AV，Gangalum PR，et al.MRI virtual biopsy and treatment of brain metastatic tumors with targeted nanobioconjugates：nanoclinic in the brain［J］.ACS Nano，2015，9（5）：5594-5608.

［6］NiederC，Marienhagen K，Astner ST.Prognostic scores in brain metastases from breast cancer［J］.BMC Cancer，2009，9（9）：105-114.

［7］Li J，Bentzen SM，Renschler M，et al.Regression after whole-brain radiation therapy for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive function［J］.J Clin Oncol，2007，25（10）：1260-1266.

［8］Poli GL，Bianchi C，Virotta G，et al.Radretumab radioimmunotherapy in patients with brain metastasis：a 124I-L19SIP dosimetric PET study［J］. Cancer Immunol Res，2013，1（2）：134-143.

［9］Sim HW，Morris PG，Patil S，et al.Brain metastases in breast cancer［J］. Expert Rev Anti Cancer Ther，2014，14（2）：173-183.

［10］Kwon KY，Kong DS，Lee JI，et al.Outcome of repeated radiosurgery for recurrentmetastaticbraintumors［J］.ClinNeurolNeurosurg，2007，109（2）：132-137.

［11］Zahedi Avval F，Berndt C，Pramanik A，et al.Mechanism of inhibition of ribonucleotide reductase with motexafin gadolinium（MGd）［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，379（3）：775-779.

［12］Wang X，Sun Q，Shen S，et al.Nanotrastuzumab in combination with radioimmunotherapy：can it be a viable treatment option for patients with HER2-positive breast cancer with brain metastasis？［J］.Med Hypotheses，2016，88：79-81.

［13］Lin J，Jandial R，Nesbit A，et al.Current and emerging treatments for brain metastases［J］.Oncology（Williston Park），2015，29（4）：250-257.

［14］Fujita Y，Mizuta N，Sakaguchi K，et al.A case of effective lapatinib/ capecitabine therapy for HER2-positive breast cancer with multiple brain metastases［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2012，39（11）：1699-1702.

［15］高会全，马学真，董桂芝，等.卡培他滨联合放疗治疗乳腺癌脑转移疗效分析［J/CD］.中华脑科疾病与康复杂志：电子版，2013，3（2）：29-31.

［16］Lim E，Lin NU.New insights and emerging therapies for breast cancer brain metastases［J］.Oncology（Williston Park），2012，26（7）：652-659.

［17］Lin NU，Diéras V，Paul D，et al.Multicenter phaseⅡstudy of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2009，15（4）：1452-1459.

［18］Hofer S，Mengele K，Stemmler HJ，et al.Intrathecal trastuzumab：dose matters［J］.Acta Oncol，2012：51（7）：955-956.

［19］Lu YS，Chen TW，Lin CH，et al.Bevacizumab preconditioning followed by Etoposide and Cisplatin is highly effective in treating brain metastases of breast cancer progressing from whole-brain radiotherapy［J］.Clin Cancer Res，2015，21（8）：1851-1858.

［20］Verma S，Mile D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positiveadvancedbreastcancer［J］.NEnglJMed，2012，367（19）：1783-1791.

［21］Helleday T，Petermann E，Lundin C，et al.DNA repair pathways as targets for cancer therapy［J］.Nat Rev Cancer，2008，8（3）：193-204.

［22］Zhang F，Xu CL，Liu CM.Drug delivery strategies to enhance the permeability of the blood-brain barrier for treatment of glioma［J］.Drug Des Dev，2015，9：2089-2100.

［23］赵利美，张晓卿，孙燕，等.乳腺癌生物治疗策略及主要相关靶点［J/CD］.中华临床医师杂志：电子版，2014，8（2）：313-319.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.021

A

1009-5519（2016）20-3157-03

△，E-mail：liushengchun1968@163.com。

（2016-05-25）