中药浴足联合替吉奥维持治疗转移性乳腺癌的临床观察

王建青，余小红，肖　遥

(湖北省武汉市武昌医院，湖北 武汉 430063)



中药浴足联合替吉奥维持治疗转移性乳腺癌的临床观察

王建青，余小红，肖遥

(湖北省武汉市武昌医院，湖北 武汉 430063)

[摘要]目的观察中药浴足联合替吉奥口服维持治疗转移性乳腺癌的疗效及不良反应。方法对32例激素受体阴性的转移性乳腺癌患者，在一线化疗疾病控制后给予替吉奥口服维持治疗，40 mg/m2,每天2次，连用4周休息2周，每6周为1个周期，化疗同时每天中药浴足1次，直至疾病进展。观察患者近期疗效(CR/PR/PD/SD)、中位无进展生存期(MPFS)及不良反应发生情况。结果32例转移性乳腺癌患者共完成维持化疗198个周期，MPFS为9.7个月，近期疗效总有效率34%，疾病控制率94%，主要不良反应为骨髓抑制，少数患者有呕吐与腹泻，但都可以耐受。结论激素受体阴性的转移性乳腺癌患者在一线化疗疾病控制后给予中药浴足联合替吉奥维持治疗，可以延长患者PFS，不良反应轻，患者可以耐受。

[关键词]替吉奥(S1)；中药浴足；转移性乳腺癌 ；维持治疗

近20年来乳腺癌发病率增长了一倍左右[1]，《2013中国肿瘤登记年报》显示乳腺癌目前已成为中国女性最常见的恶性肿瘤，20%～30%的乳腺癌经过根治性手术后仍然不可避免地发生疾病复发转移。转移性乳腺癌(MBC)目前仍属于不可治愈的疾病,即使通过治疗获得缓解后，大多数患者是停药观察，病情往往很快出现进展。转移性乳腺癌的维持治疗是目前临床关注的热点问题，主要有内分泌治疗和分子靶向治疗，分子靶向治疗如曲妥珠单抗或者拉帕替尼因为价格昂贵且有严格适应证，在国内进行维持治疗不能很好推广；内分泌治疗在激素受体阳性的患者效果较好，对激素受体阴性的患者有效率低，两者均有局限性。化疗作为转移性乳腺癌的维持治疗，国内外学者在该领域做了许多的研究，但用何种方案化疗未达成共识。我国开展的研究显示，联合化疗后继续以卡培他滨单药维持治疗可以成为转移性乳腺癌全程管理模式下的合理选择[2]，也有个别学者选择替吉奥作为转移性乳腺癌的维持治疗药物[3-5]。目前尚未见到中药浴足联合替吉奥口服维持治疗转移性乳腺癌的报道。因此，本研究将中药浴足联合替吉奥口服作为激素受体阴性的转移性乳腺癌一线化疗疾病控制后的维持治疗方法进行研究，现对其疗效及安全性进行临床分析。

1临床资料

1.1一般资料选择2011年6月—2014年6月我院收治的激素受体阴性(ER、PR均阴性)的转移性乳腺癌患者中一线治疗4～6个周期后病情无进展且愿意接受中药浴足联合替吉奥胶囊维持治疗者共32例，入选标准：所有患者均经病理学证实为乳腺癌且激素受体阴性，增强CT或MRI证实有转移。均为一线治疗4～6个周期后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),均愿意接受中药浴足联合替吉奥胶囊口服来维持治疗。治疗前血常规WBC>3.5×109L-1，Hb>75 g/L，血小板>75×109L-1，肝肾功能正常，无明显心肺功能异常，不合并其他恶性肿瘤。年龄<45岁8例(25%)，≥45岁24例(75%)；ECOG评分：0分4例(12%)，1分26例(81%)，2分2例(6%)；一线治疗药物：紫杉类+蒽环类3例(9%)，蒽环类+环磷酰胺+5-氟尿嘧啶9例(28%)，紫杉类+卡培他滨10例(31%)，紫杉类+铂类5例(16%)，紫杉类+吉西他滨3例(9%)，长春瑞滨+铂类2例(6%)。所有患者为女性，年龄32～74岁(54±8.6)岁。

1.2治疗方法4～6个周期的一线治疗后第22天开始中药浴足联合替吉奥胶囊的维持化疗，用法：替吉奥胶囊40 mg/m2口服，每天2次，连用4周，休息2周，每6周为1个周期；替吉奥维持化疗同时每天中药浴足1次，中药浴足药方：白芍10 g、桂枝12 g、生姜6 g、红花6 g、黄芪10 g、连翘6 g、川乌5 g、附子10 g、伸筋草5 g、地龙8 g、全虫5 g。上述药方兑入4～5 L水中煎煮， 冷却后倒入浴足盆中，将双足浸泡在盆里20～30 min，中途可兑热水使温度保持50 ℃左右，每日1剂。每2个周期后评价疗效直至疾病进展，如疾病进展则停用替吉奥及中药浴足。

1.3观察指标主要观察患者中位无进展生存期(MPFS)；观察其近期疗效;评价患者药物不良反应发生情况。疗效及不良反应评价参考文献[6]相关标准。其中近期疗效评价根据WHO实体瘤评价标准来进行：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=RR+SD。无进展生存期(PFS)：指受试者从随机分组进入实验到肿瘤发生恶化或死亡的时间长度，受试者只要肿瘤恶化或不论何原因造成死亡，二者有其一先发生则达到PFS的研究终点 。药物不良反应按照WHO抗肿瘤药物毒副反应分度标准来评价。

1.4统计学方法应用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算中位无进展生存期。

2结果

2.1临床疗效32例转移性乳腺癌患者共完成中药浴足联合维持化疗198个周期，平均维持治疗6.19个周期，MPFS为9.7个月(2.8～18.2个月)，我院激素受体阴性的转移性乳腺癌一线治疗后停药观察的患者MPFS为5.9个月，两者比较，替吉奥维持治疗的患者MPFS明显延长(P<0.05)。近期疗效的评价在替吉奥维持化疗2个周期后进行，其中CR 1例(3%)、PR 10例(31%)、SD 19例(59%)、PD 2例(6%)，RR率34%，DCR率94%。

2.2不良反应中药浴足联合替吉奥维持治疗期间发生的不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度，其中骨髓抑制14例，呕吐3例，腹泻4例，肝功能损伤1例，肾功能损伤1例。未见Ⅲ、Ⅳ度不良反应。

3讨论

继2011年圣安东尼奥国际乳腺大会强调要把晚期乳腺癌作为慢性病来进行长期治疗和管理的理念后，国内近年来在临床工作中提出了“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”：对于适合化疗的晚期乳腺癌患者，一线化疗6～8个周期治疗有效后采取有效维持治疗，来取代原有的“停止化疗，等待复发再行治疗”的模式，希望能延缓患者疾病进展，延长患者生存时间。Alba等[7]将聚乙二醇脂质体多柔比星用于晚期乳腺癌维持治疗取得阳性结果；韩国的KCSG-BR07-02研究将PG方案(紫杉醇/吉西他滨)用于维持治疗得出可以改善转移性乳腺癌患者生存的结果[8]。中国抗癌协会临床肿瘤协会(CSCO)发起了一项大型前瞻性多中心临床研究，以评估“X Based X”方案的疗效和安全性，该研究预计2015年12月结束。目前公布的数据显示，与未接受卡培他滨维持治疗的患者相比，接受了卡培他滨维持治疗的患者PFS明显延长[2]。彭小波等[9]研究卡培他滨用于晚期转移性乳腺癌一线化疗后的维持治疗，也认为可以延长患者PFS，不良反应可以耐受。也有个别学者选择替吉奥作为转移性乳腺癌的维持治疗药物，并取得阳性结果[3-5]。

替吉奥(S1)是一种复方制剂，主要成分为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾，替吉奥口服后其含有的成分替加氟通过肝脏P450酶的作用在体内逐渐转化为5-氟尿嘧啶，从而起到抗肿瘤作用；吉美嘧啶通过竞争性抑制存在于肝脏的分解代谢酶DPD来减慢5-氟尿嘧啶的代谢，从而提高肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的有效浓度，延长作用时间，增加抗肿瘤疗效；奥替拉西钾可选择性抑制胃肠中的乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5-氟尿嘧啶在胃肠代谢所带来的毒副作用。卡培他滨可作为转移性乳腺癌的一线治疗药物。替吉奥与卡培他滨均是最终在肿瘤组织内转化为5-氟尿嘧啶而起到抗肿瘤作用，替吉奥由于是复方制剂，毒副作用更少，且在肿瘤组织内的有效浓度可维持12 h以上。因此本研究选用了替吉奥作为晚期转移性乳腺癌一线化疗后的维持化疗药物。治疗中发现，单纯口服替吉奥仍有一些不良反应。本课题选用中药浴足联合替吉奥口服作为激素受体阴性的转移性乳腺癌一线化疗疾病控制后的维持治疗，取得满意效果。中医浴足是指在适当温度的热水中，放入选定的中药进行足部熏洗来达到治疗全身性疾病的一种中医外治方法。足部是三条足阴经和三条足阳经循行之处，它分布着多个组织器官在足部所对应的穴位[10]，中药浴足的温热作用可使人体外周血管扩张，促进药物透皮吸收，而经络腧穴对药物遇有外敏性、放大性及整体调节作用[11]。本课题所用的浴足方中白芍养血滋阴止痛；黄芪可益气固表，健脾补中；连翘清热解毒；生姜、桂枝、伸筋草、川乌、附子温经通络，散寒止痛；红花可活血通经，祛瘀止痛；地龙、全虫通经活络，化瘀散结。诸药合用浴足，通过浴水的温热作用加上中药作用于足部穴位，刺激皮肤、血管和神经，能起到温经通络、益气活血、抗肿瘤、调节机体免疫功能、减轻化疗不良反应的作用。结果显示：在激素受体阴性的转移性乳腺癌一线化疗稳定后，再给予中药浴足联合替吉奥胶囊维持治疗，其中位无进展生存期MPFS为9.7个月，MPFS较停药观察组明显延长。近期疗效RR率34%,DCR率94%，主要不良反应为骨髓抑制，少数患者有呕吐与腹泻，个别患者有轻度肝、肾功能受损，但都比较轻，可以耐受，经对症处理均能较快恢复正常。

综上所述，中药浴足联合替吉奥胶囊口服用作激素受体阴性的转移性乳腺癌的维持治疗安全有效，不良反应可以耐受，值得临床推广。

[参考文献]

[1]汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 3版. 上海：复旦大学出版社，2012：1020-1021

[2]吴一龙，秦叔逵，马军. 中国临床肿瘤学进展2014[M]. 北京：人民卫生出版社，2014：208-212

[3]代醒，李向柯，吴海波，等. 替吉奥单药治疗老年晚期乳腺癌的临床疗效与安全性[J]. 肿瘤防治研究，2013，40(5)：481-484

[4]于韦韦，张捷，时淑珍. 替吉奥维持治疗晚期转移性乳腺癌临床观察[J]. 中国现代药物应用，2014，8(2)：10-11

[5]吴晓葵，穆颖. 替吉奥维持治疗晚期转移性乳腺癌的临床疗效及毒副反应[J]. 中国卫生标准管理，2014，19(5)：119-120

[6]周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 3版. 北京：人民卫生出版社，2012：29-30

[7]Alba E,Ruiz-Borrego M,Margelf M,et al. Maintenance treatment with pegylated liposomal doxorubicin versus observation following induction chemotherapy for metastatic breast cancer:GEICAM2001-01 study[J]. Breast Cancer Res Treat,2010,122(1):169-176

[8]Park YH,Jung KH,Im SA,et al. Phase Ⅲ,multicenter,randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first line chemotherapy: KCSG-BR07-02[J]. J Clin Oncol,2013,31(14):1732-1739

[9]彭小波,王梅,王薇，等. 卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌的临床观察[J]. 实用癌症杂志,2014,29(9)：1124-1126

[10] 谢利. 中药浴足疗法在内科的临床应用及机理研究进展[J]. 甘肃中医，2007，20(2)：60-62

[11] 袁久荣，王受武，荆淑红，等. 中药经皮给药与中药透皮吸收研究进展[J]. 中国医药学报，2003，18(4)：243-246

[通信作者]余小红，E-mail:twtykyxh@sina.com

[基金项目]武汉市临床医学科研项目(WX13C31)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.018

[中图分类号]R737.9

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)03-0277-03

[收稿日期]2015-07-10