继发性甲状旁腺功能亢进药物治疗的新进展

欧阳凌霞，姚许平

继发性甲状旁腺功能亢进药物治疗的新进展

欧阳凌霞，姚许平

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，可引起代谢性骨病、软组织及血管钙化，使心血管疾病的发病率和病死率增加。其机制复杂，低钙、高磷血症及活性维生素D缺乏是导致SHPT的重要因素，传统药物治疗包括补钙、传统磷结合剂及活性维生素D的使用等，但这些手段并不能完全改善其症状，且可引起高钙血症、高磷血症及钙磷乘积升高等不良反应。近年来随着对成纤维细胞生长因素23（FGF23）、钙敏感受体（CaSR）及维生素D受体（VDR）等因素在SHPT发生发展中所发挥作用的深入研究，对SHPT的药物治疗有了新的进展。

1　新型的磷结合剂

高磷血症是CKD患者SHPT的始动因素。高磷除了可以直接刺激甲状旁腺细胞增生和甲状旁腺激素（PTH）分泌外，还能通过增加PTHmRNA的稳定性、促进其信号传导增加PTH的合成，同时持续的高血磷还会抑制肾脏1-羟化酶的活性，从而拮抗活性维生素D对PTH的抑制作用，因此控制高血磷达标十分重要。控制高磷血症主要的方法有：控制饮食磷的摄入，透析方案的调整，磷结合剂的使用。传统磷结合剂多为含钙、含铝或含镁的复合物，可通过形成难溶性磷复合物减少肠道中的磷吸收，但临床副作用较多，限制了其临床应用；含钙的磷结合剂碳酸钙、醋酸钙临床最常用，但可引起高钙血症、钙磷乘积升高，从而导致异位钙化。近年来出现的非钙非铝磷结合剂则为更理想的磷结合剂，其克服了传统磷结合剂的缺点，既能有效降磷，且不易导致高钙血症等副作用。

1.1司维拉姆为降脂药，研究发现其有降低血磷的作用。研究显示，接受司维拉姆治疗的患者仅5%发生高血钙。但该药胃肠反应严重且价格昂贵，限制了临床广泛使用。2007年12月美国食品药品管理局（FDA）批准碳酸司维拉姆用于临床CKD的血磷控制。碳酸司维拉姆同样不含钙和铝，不经胃肠道吸收，不会在体内蓄积，被作为替代盐酸司维拉姆的新一代产品。研究显示碳酸司维拉姆不仅能在血钙保持稳定的情况下有效降磷、降低钙磷乘积，还能降低血脂，且耐受性较好。Fan等研究表明，碳酸司维拉姆能有效降低血磷水平，且可升高血碳酸盐水平从而改善CKD患者的酸碱平衡状态。

1.2碳酸镧是一种有效的非钙非合成树脂类磷结合剂，其通过镧与磷结合形成不易被消化道吸收的镧盐，体内极少蓄积。与碳酸钙相比，碳酸镧能更有效地降低钙磷乘积，更少发生高钙血症，且碳酸镧治疗的耐受性和安全性更好。Hutchison发现：碳酸镧在降低磷和钙磷乘积同时，未发生新的不良反应，从而进一步证实了药物不仅疗效确切，而且有很好的耐受性和安全性。

1.3考来替兰是一种不能被胃肠道所吸收的阴离子交换树脂，同时能降低血胆固醇水平。Eurihara研究证实，考来替兰能降低患者血磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素和低密度脂蛋白水平。

1.4其他铁离子可以结合磷，形成无法水解的磷铁聚合物，还可以减少胃肠道对磷的吸收，一种新型的以铁为基础的磷结合剂的临床作用最近也有报道。多核羟基氧化铁在欧洲及美国进行了随机对照研究发现，中等剂量多核羟基氧化铁的效果及不良反应与司维拉姆相当，有望成为临床降磷药物的新选择。SBR759是一种新型含铁的磷结合剂，Block等研究证实了SBR759治疗的有效性和安全性，对血清铁没有明显的影响。Fermagate是一种含铁和镁的磷结合剂，目前尚未上市，对其二期临床研究发现，其在降低血磷方面效果显著，但有胃肠道不适、高镁血症等不良反应，该药疗效和不良反应与用药剂量密切相关，因此最佳剂量需要更多的临床试验来决定。

2　活性维生素D及其类似物

活性维生素D或类似物通过作用于VDR，减少PTH的合成，达到治疗效果，是目前治疗SHPT的最常见用药。其特点是能纠正SHPT，并能降低患者死亡率、改善患者预后，部分药物可以改善CKD患者维生素D缺乏，但是可增加高钙血症及高磷血症的风险。临床常用的有骨化三醇［1，25（-OH）2D3］和阿法骨化醇［1（-OH）D3］，后者需经肝脏25-羟化酶作用转化为骨化三醇起作用。骨化三醇可直接作用于甲状旁腺的VDR，降低PTH基因转录，抑制PTH分泌，同时可作用于肠道促进小肠对钙的吸收，血钙的升高可反馈性抑制PTH分泌，但也常会使高钙血症及钙磷乘积升高的危险性增加。维生素D类似物选择性作用于甲状旁腺VDR，抑制PTH分泌，增加肠道钙吸收的作用弱，发生高钙高磷血症的风险相对较低。

2.1马沙骨化醇为第一个应用于临床的维生素D类似物，即22-氧杂骨化三醇，其保留了骨化三醇结构中的A环，能与VDR结合发挥作用，注射后能迅速被靶器官摄取，持久地抑制PTH的分泌，而对肠道作用短暂，不易发生高钙血症。与骨化三醇比较，马沙骨化醇的选择性增加主要归因于它与血清维生素D结合蛋白的低亲和力和其药代动力学，药物的循环半衰期很短，降低了它促进肠道吸收钙的功能。马沙骨化醇比骨化三醇较少出现血管钙化，但血甲状旁腺激素、钙、磷及钙磷乘积水平类似，钙磷乘积增高及高钙血症的发生呈剂量依赖性。

2.2帕立骨化醇是美国FDA首个批准上市的维生素D类似物，与骨化三醇相比，能更快、更持久地抑制PTH，较少发生持续性高血钙。多项研究显示静脉或口服帕立骨化醇治疗均能较骨化三醇更有效地降低PTH，对钙、磷及钙磷乘积影响小，且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，减少患者病死率、住院频率，并缩短住院时间。

2.3度骨化醇是FDA批准的第二个维生素D类似物，与阿法骨化醇的结构类似，亦需在体内激活后才具有活性。对给药方式的研究发现，口服与静脉注射对抑制PTH同样有效，但静脉注射更不易发生高血钙和高血磷，所以对有高钙、高磷倾向的患者最好选择静脉给药方式。但与帕立骨化醇、骨化三醇的对照研究中并没有发现度骨化醇的治疗优势。

2.4其他新药氟骨三醇最近在日本上市，其临床使用亦安全有效。目前，还有更多新型维生素D类似物如1，25（OH）2-16-ene-23-yne-D3、1（OH）-3-epi-D3等正在研究中，它们有望具有更强的选择性，并早日应用于临床。

3　CaSR激动剂

CaSR激动剂简称拟钙剂，能增进甲状旁腺CaSR对细胞外钙的敏感度，通过磷脂酶C动员胞内储存钙及钙离子通道开放增加胞外钙内流两种途径使胞内钙离子浓度升高，在血清钙低于正常水平时也能使受体活化，进而抑制PTH的分泌，达到治疗目的。大剂量时可使降钙素上升，抑制甲状旁腺组织增生，降低破骨细胞活性，有利于骨的重塑。拟钙剂能有效的降低SHPT患者血浆iPTH水平而不提高血清钙或磷的浓度，得到一些临床研究证实。因此，在传统治疗方法无法控制iPTH在目标范围且无低钙血症时，建议选用拟钙剂治疗。2004年第一个被FDA批准的CaSR激动剂盐酸西那卡塞，用于透析患者SHPT的有效性及安全性已经在许多临床对照试验中得到证实，其不仅可显著降低血PTH水平，而且可以降低血钙、钙磷乘积，显示出比传统治疗的明显优势。盐酸西那卡塞使用过程中可能发生的一过性低钙血症，可通过增加透析液钙浓度或口服含钙的磷结合剂和活性维生素 D来纠正。有研究发现，对于伴有严重心力衰竭的SHPT患者，盐酸西那卡塞治疗过程中由于高PTH状态的快速改善，可能会造成心功能不稳定，这种情况需引起临床注意。盐酸西那卡塞还可能出现恶心、呕吐、低血压、腹泻和头痛等不良反应，为避免使用过量和副作用，推荐从小剂量开始，每4周逐渐加量直到PTH水平维持于150～300 pg/ml。对于该药长期应用的疗效、安全性仍有待进一步观察。

4　其他药物

4.1FGF23是骨源性的多肽激素，是维生素D的反调节因素，降低血磷水平、维持钙磷乘积，以维持血磷和维生素D的平衡，保持血管平滑肌的正常分化，抑制血管硬化，改善骨钙循环和血管钙化。高磷血症是CKD患者FGF23分泌的主要触发因素，但在尿毒症患者，PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增生对高水平的FGF23无反应，提示尿毒症患者甲状旁腺细胞对FGF23存在抵抗。研究发现，与正常的甲状旁腺组织相比，尿毒症患者增生的甲状旁腺组织中 FGFR1和 klotho的表达是明显降低的，提示klotho、FGFR1的表达下降，影响FGF23信号转导通路的功能可能是甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺细胞对FGF23产生抵抗的主要因素。CKD患者合并SHPT时，FGF23非但不能直接抑制PTH的分泌，还可间接通过抑制肾脏1，25（OH）2D3合成，及随后发生的低钙血症共同刺激PTH分泌，促进SHPT的发生发展。因此 FGF23-klotho-FGFR1在骨-肾-甲状旁腺轴的调节中起到重要的作用，改善FGF23的抵抗可能是治疗SHPT的新靶点，FGF23为靶向治疗开辟新的道路。

4.2Tuberoinfundibular可能是PTH受体的拮抗剂，可拮抗 PTH对靶器官的作用等。目前这些药物均正处于研究阶段。

4.3烟酰胺可通过抑制肠道钠磷转运有效降低血磷水平。血液透析患者应用烟酰胺可使血磷、钙磷乘积降低，而血高密度脂蛋白升高。

综上所述，近年来SHPT的药物治疗取得了很大的进展，针对疾病病理生理的多个环节，目前已经开发了多种新药，为疾病的有效控制提供了新手段，但药物长期应用的安全性、有效性仍有待进一步临床研究。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.003

R582+.1

C

1671-0800（2016）04-0425-03

2016-03-03

（本文编辑：孙海儿）

·临床研究·

315100宁波，宁波市泌尿肾病医院

姚许平，教授，主任医师，硕士生导师，中华医学会浙江省分会肾内科专业委员会常务委员，浙江省生物医学工程学会肾脏病透析移植分会常务委员，浙江省医学会泌尿外科分会、器官移植分会委员。Email：yxp83038888@sohu.com