抗凝药比伐卢定临床应用进展

王其海　综述

(皖北煤电集团总医院心血管内科，安徽 宿州234000)



抗凝药比伐卢定临床应用进展

王其海综述

(皖北煤电集团总医院心血管内科，安徽 宿州234000)

【摘要】比伐卢定是一种新型直接凝血酶抑制剂，2000年被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。比伐卢定由水蛙素提炼而出，利用其有效控制凝血酶正常机能的特性发挥作用，国际上通过让其他抗凝药物和它做对比实验，发现其能够取代一般肝素以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂治疗药物用于手术过程中的抗凝治疗所起到的效果。现具体介绍该药物对应的药效和它在治疗心血管疾病的临床表现。

【关键词】比伐卢定；抗凝药；直接凝血酶抑制剂；临床应用

冠心病作为常见心血管疾病之一，当出现冠状动脉内斑块破裂以及血栓等情况时，发病时间较快，这也是人们常说的急性心肌梗死。过去往往是通过抗凝药肝素进行预处理，但肝素存在诱导血小板减少及肝素抵抗的局限性，那么作为一种最新研发的抗凝产品，通过在国际上对大量心脏有关的临床治疗情况进行分析可以得出，比伐卢定(bivalirudin)具备抗凝方面的良好效果，该药在经皮冠状动脉介人术(PCI)、心肌梗死溶栓治疗、肝素诱导的血小板减少症(HIT)等患者中，表现出良好的抗凝剂效果，国内近几年也有很多文献报道，现针对该药物在国际上的临床表现进行详细说明。

1药理作用

比伐卢定由水蛙素中获得，内包含20氨基酸多肽水蛙素衍生物。其根本药效在于能够快速控制凝血酶正常机能，不管后者在血液中流动或已经和血栓结合，它都能够使药物本身的催化位置与阴离子结合位点产生特殊的结合，在根本上解决凝血酶有效机能，然而有效时间较短，结合容易遭到破坏，只要融合在一起，凝血酶自身便能破坏其内部多肽顺序中Arg3和Pro4之间肽键结构，让其失去活性。从而没有肝素抗凝剂引起的血小板减少，没有肝素抵抗现象。这种清理只需要肾的正常调节，与剂量和患者的性别年龄无关，肾正常状态下半衰期时间为25 min，轻微肾功能不全也不会影响该药物药性。但值得注意的是，中～重度肾功能不全的患者会造成该药物清理效果降低2%。因此，轻度肾功能异常的患者不必调整剂量[1]。这是由于比伐卢定不会和血浆蛋白融合，但是它都能够使药物本身的催化位置与纤维蛋白原无须任何辅助因子结合，这种抗凝情况能够直观地了解到，因此处理时不用特意去了解其凝血效果[2]。

2国外临床应用评价

国际上进行的研究较多，例如：REPLACE-2、HORIZONS-AMI等试验，重点将该药物和肝素抗凝药物两者的药效进行分析，过程相对复杂，因此得到的结论也是比较科学全面的，有关数据如下。

2.1用于择期或急诊PCI中安全有效，出血风险低

和肝素的比较用于经皮冠状动脉血管成形术中。在一项名为Hirulog Angioplasty Study的Ⅲ期多中心随机双盲临床试验中，共搜集不稳定型心绞痛病例4 312例，处理后的患者采取随机形式进行组别的划分，一部分接受比伐卢定(n=2 161)，另一部分接受肝素(n=2 151)抗凝。两者激活全血凝固时间标准均可达到305 s， Bittl等[3]最终试验结果显示：不同药物处理的患者在7 d内，均出现死亡、心肌梗死等情况，比伐卢定组未能有效降低死亡总发生率，但整体出血率(3.8%)比肝素组(9.8%)低(P<0.001)，亚组针对17%梗死后心绞痛患者展开分析，通过比伐卢定治疗，发生心血管事件的病死率为9.1%，比肝素组的14.2%低(P=0.04)；出血情况：比伐卢定为3.0%，比肝素的11.1%低(P<0.001)。继续观察患者的恢复情况，发现术后半年内，两组药物发生死亡和心肌梗死及再次接受成形术的情况为：比伐卢定20.5%，肝素为25.1%(P=0.17)，两组数据较为接近。

REPLACE-2抽样、双盲试验选择了6 010例择期或急诊PCI患者，并将其随机分配，分别接受比伐卢定或肝素的治疗。将时间范围定在30 d，综合对比死亡、心肌梗死等出现的情况，Lincoff等[4]通过分析得出：比伐卢定组为9.2%，肝素组为10.0%，无明显差异(P=0.32)。比伐卢定组的出血风险为2.4%，明显比肝素组4.1%低(P<0.001)。进一步亚组分析其中1 351例急性冠状动脉综合征(ACS)患者：比伐卢定组30 d死亡情况、再次心肌梗死或急诊血管成形术发生率为8.7%，肝素组为8.0%(P=0.616)；采用比伐卢定处理的患者1年内的病死率为1.5%，肝素组为1.8%，两组数据无明显差异(P=0.701)；比伐卢定组6个月血管重建率为12%，高于肝素组的8.4%(P=0.04)；大出血风险为2.7%，低于肝素组的4.5%(P=0.07)；接受冠状动脉搭桥术患者为1.0%，高出肝素组0.3%(P=0.002)。而对于高危病患，比如糖尿病、高龄、陈旧性心肌梗死及女性患者等的处理上，两种药物的经济利益也无明显差异。本次研究中，比伐卢定组人均住院费12 145美元，而肝素治疗组人均花费12 806美元，综合对比不难发现，比伐卢定组在治疗上平均每例患者可节省375～400美元。两组药物在局部的缺血处理上并无差别，其中比伐卢定的优点表现在：发生出血合并症的概率更低，更容易给药，同时费用更低。

新近公布的EVENT注册研究分析显示，行PCI的稳定型缺血性心脏病或非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者使用比伐卢定与肝素相比可减少一半的出血风险。ISAR-REACT-3实验是将两种药物的药性进行对比抽样的另一组双盲实验[5]。这一实验选择4 570例择期与急诊PCI患者进行观察，不考虑患者病情，只是抽样运用两种药物进行处理，进行手术前2 h全部使用600 mg氯吡格雷，最终对两组不同用药的患者在住院期间发生的严重出血事件、30 d内再次血运重建、心肌梗死及死亡情况进行记录分析。发现数据并不存在统计价值；但是经过比伐卢定处理的患者出血发生率显著下降。

2.2比伐卢定用于ST段抬高型心肌梗死介入治疗安全性存在争议

HORIZONS-AMI试验发现术后支架内血栓概率偏高，导致其安全性受到质疑。HORIZONS-AMI 试验则是针对比伐卢定与肝素在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者应用而进行的大型多中心随机对照研究[6]。选择3 602例STEMI患者并展开随机分配，比伐卢定组与肝素组确保所有患者全部使用阿司匹林及氯吡格雷。在30 d内观察两种药物处理后患者所表现的病症如死亡、再次心肌梗死等。结果显示比伐卢定组30 d内发生包括严重出血的不良临床事件的概率明显降低；患者血小板减少症的概率明显降低；心源性病死率较低；不良心血管事件和支架内血栓概率不具统计学意义，但术后24 h支架内血栓概率则较高。此后展开1年随访证实：比伐卢定能有效改善严重出血和不良临床事件，对心源性死亡有所改善[7]。但对主要不良心血管和支架内血栓无改善。该实验于2012年展开3年后的随访并公布结果，证实比伐卢定组比肝素组在心源性死亡、全因死亡和严重出血率上，都明显要低[8]。Stone等[9]进一步亚组分析跟踪随访3年病情，其和普通肝素加一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)相比，心脏病病死率显著降低，有严重出血组病死率：比伐卢定组5.8%，肝素+GPI组14.6%，(P=0.025)；无大出血：比伐卢定组2.6%，肝素+GPI组3.8%(P=0.048)。

美国AHA年会公布HEAT-PPCI试验进一步否定了HORIZONS-AMI实验结果，结果肝素优于比伐卢定。 HEAT-PPCI试验比较了急性心肌梗死PCI患者采用肝素与比伐卢定抗凝的临床疗效和安全性。结果显示肝素优于比伐卢定，肝素组心肌梗死复发和支架内血栓发生率更低。比伐卢定和肝素究竟谁优谁劣引起很大争议。

2014年Zeymer等[10]的EUROMAX研究的一项分析：在不常规使用GPI的情况下，比伐卢定仍是一个优选策略，其死亡或大出血风险显著低于肝素。这与HEAT-PPCI研究结果恰恰相反，无疑使争论更加激烈。

随后Steg等[11]分析提示比伐卢定优于肝素，比伐卢定改善30 d的临床事件发生率，且降低了严重的出血率。比伐卢定降低了主要的次要终点(6.6% vs 9.2%)，也降低了主要的风险出血(2.6% vs 6.0%)，但急性支架内血栓形成风险是比伐卢定高(1.1% vs 0.2%)，病死率(2.9% vs 3.1%)或再梗死率(1.7%vs 0.9%)无显著差异，但增加了急性支架血栓形成。

多中心EUROMAX试验显示，与肝素+GPI(可选)治疗策略相比，比伐卢定治疗STEMI患者的30 d病死率或大出血发生率较低。为了解决这个问题，Zeymer等[10]特别对EUROMAX研究中460例(占总患者的41.5%)初始单用肝素治疗的患者和1 047例接受比伐卢定治疗的患者进行了分析。结果显示，在主要终点方面，比伐卢定仍然是胜者，30 d病死率或大出血发生率为5.1%；相比之下，单用肝素(GPI作为紧急救助药)组为9.8%，明显高于前者(P=0.000 6)，而肝素+常规GPI组为7.4%(P=0.042 5)。关于死亡、心肌梗死或大出血次要终点方面，比伐卢定组仍然比单用肝素组低(6.6% vs 10.4%，P=0.01)。然而，跟之前的研究结果一样，比伐卢定组发生支架内血栓的风险比单用肝素组高2倍以上(1.6% vs 0.4%，P=0.09)。

在2014年韩雅玲院士发表的BRIGHT试验的结果中显示，和肝素相比，在PCI围手术期延时注射比伐卢定能减少出血事件，不论是否加用GPI。该研究是一项来自中国的临床试验，试验的项目负责人是韩雅玲院士(沈阳军区总医院)。值得注意的是，在支架血栓(不论是急性还是亚急性事件)的发生率方面未发现有统计学差异，比伐卢定组、肝素组和肝素+替罗非班组发生率分别为0.6%、0.9%和0.7%(P=0.77)。

美国Alexander[12]最近总结以上文献，认为在权衡有效性、安全性、成本等因素后选择比伐卢定还是肝素+GPI治疗STEMI，仍存在争议。

2.3比伐卢定用于急性心肌梗死溶栓患者和尿激酶比较

尿激酶这一药物获得了大量医学专家的认可与接受，通过HERO-2实验观察，比较比伐卢定与肝素对急性心肌梗死接受尿激酶溶栓治疗的效果，选择103例STEMI患者作为观察对象，不考虑病情，在4 h内，将两种药物以静脉滴注的方式注入患者体内，随后将15万单位尿激酶注入患者体内。White等[13]实验证实，比伐卢定和肝素降低病死率的比例分别为1.8%和1.9%(P=0.85)，表明两者效果无明显差异；但能降低患者96 h内发生再梗死的概率(降低30%)。不过轻、中度的出血情况要略高，分别为P=0.05及P<0.000 1。

2.4比伐卢定用于HIT

接受肝素治疗的患者中，发生HIT的概率>5%，处理这种病情时，所应用的抗栓处理药物必须慎重，确保其不会出现严重的不良反应。HIT的存在极有可能引发血栓出现。重组水蛙素来匹卢定(lepirudin)及人工合成凝血酶直接抑制剂阿加曲班(argatroban)是获得FDA认可的HIT治疗药物。需要注意的是，来匹卢定容易对肾功能不全的患者产生抗体，同时也要控制用量，进而影响了药效的发挥。但比伐卢定不存在这个问题，这是由于其拥有较短的半衰期，同时具备可预测效应，因此十分适合肝肾功能不全、急诊介入治疗HIT的患者。Dang等[14]研究HIT患者采取阿加曲班(n=13)、比伐卢定(n=24)、来匹卢定(n=5)进行处理，发现比伐卢定在最短的时间内便取得效果，同时平均活化部分凝血活酶时间值最高。对于深静脉血栓的形成、非致命性心肌梗死、截肢、全因死亡发生率则无明显的区别，由此不难发现，比伐卢定能达到其他两种药物相同的功能，但费用却更加经济。当前尚未获得FDA批准对HIT的治疗，因此其安全有效性有待进一步的临床试验和研究分析。

ATBAT研究[15]曾介绍过该药物针对HIT病情PCI处理后能够发挥的作用。选择52例该类患者进行试验观察。最终有98%的患者成功地实施PCI[血流分级(TIMI)3级血流]，成功率达到了96%，未出现死亡、急诊旁路移植手术及心肌梗死的情况。只有大剂量组出现1例旁路移植手术并出现严重出血，有7例轻微出血，未曾出现血小板降低(<50×109/L)的情况；而低剂量组有1例患者在非复杂性PCI后46 h因心脏骤停而死亡。

3国产比伐卢定的研究进展及应用情况

参考国外指南建议，中国2012年的PCI 指南[16]也加进了比伐卢定内容同时建议：NSTE-ACS(包括高危缺血风险组和中到高危缺血风险组)及STEMI患者，PCI抗凝冶疗中可采用比伐卢定(Ⅰ类推荐 B 类证据)。

柴栋等[17]证实中国产比伐卢定序贯给药药效及安全性能够满足临床要求。筛选健康受试者12例，给予比伐卢定0.75 mg/kg静脉推注后1.75 mg/kg的速度匀速静滴4 h，不同时间点采集血样、测定血药浓度、活性凝血时间及凝血功能，计算药代动力学、药效学参数，同时观察试验期间的不良事件。结果：序贯给药期间药-时曲线与时效曲线吻合良好激活全血凝固时间稳定在220～240 s，药效动力学符合M-Mequation模型，临床试验不曾发生严重的不良反应，停药后24 h便能恢复正常凝血功能。

但这份指南内并无任何有关择期PCI患者比伐卢定的临床表现。比伐卢定多中心临床研究协作组[18]选择207例择期PCI患者进行观察，随机划分105例患者接受比伐卢定处理，102例患者接受肝素处理。经过多中心临床试验分析数据表明：比伐卢定组PCI手术成功率达100%，肝素成功率为98.04%(P>0.05)，差异不具统计学意义。24 h内轻度出血率，比伐卢定组为0.95%，肝素组为6.86%(P<0.05)，差异有统计学意义。30 d内轻度出血率，比伐卢定组为1.9%，肝素组为8.8%(P<0.05),差异具统计学意义。结合观察数据不难发现比伐卢定可加强择期PCI处理后抗凝效果，药效和肝素同等，在出血不良反应中超越了后者。

李军等[19]也发现中国产比伐卢定与替罗非班加肝素在急诊PCI治疗中的疗效相当，但比伐卢定治疗可减少术后出血情况的发生率，且老年人应用比伐卢定也同样得出相同结论。张萌等[20]比较年龄>80岁的ACS患者在PCI围手术期应用比伐卢定和普通肝素的安全性和有效性。结论：比伐卢定对于年龄偏大的ACS患者PCI处理后的抗凝效果和一般肝素无明显差异，同时出血处理情况优于后者。孙婧等[21]发现中国产比伐卢定用于STEMI患者急诊介入治疗安全有效。与常规肝素抗凝相比，中国产注射用比伐卢定作为抗凝剂应用于STEMI患者急诊介入治疗中，起效更快，效果更强，而且半衰期更短，提示中国产比伐卢定可安全有效地应用于急诊PCI术中的抗凝治疗。赵榆华等[22]还发现中国产比伐卢定对STEMI患者行急诊PCI时，早期联合应用替格瑞洛和比伐卢定能较好地预防无复流现象。

江龙等[23]检索2000年1月～2012年12月公开发表的国内外文献，比较在接受PCI的冠心病患者中比伐卢定对比肝素+GPI的随机对照试验资料。进行荟萃分析纳入10项随机临床试验共计21 699例患者，其中比伐卢定组10 736例(49.5%)，肝素+GPI组10 963例(50.5%)。在接受PCI治疗的患者中，相比于肝素+GPI，比伐卢定具有显著的低出血风险及病死率，同时不会造成主要不良心血管事件、再发心肌梗死率及总体血运重建率的增加，但有相对较高的靶血管再次血运重建率。

4比伐卢定机制探讨

有关临床试验将比伐卢定的安全性比较得出争议原因分析，根据韩雅玲院士的BRIGHT研究进一步了解比伐卢定因其半衰期短，应当在术后30 min～4 h维持使用，比伐卢定的优势在于抗凝同时降低出血风险。HEAT-PPCI研究因过早停用导致缺血临床事件发生。Keating等[24]选择60例PCI后的患者进行研究，将之随机分为两组，分别进行比伐卢定(n=34)与依替巴肤联用普通肝素(n=26)处理，实验数据显示，普通肝素加依替巴肤组比比伐卢定组中的血小板黏附纤维蛋白功能增强4%，血小板P-选择素增长20%。

5展望

结合实验不难发现，比伐卢定将会成为介入心脏病学中一个主要抗凝药物。能够有效进行PCI患者的抗凝处理，尤其是对于降低出血概率上更具优势，同时对于出血患者，停药后恢复凝血功能也表现得更快更安全。总的来说比伐卢定拥有见效快、抗凝明显、半衰期时间不长、无不良反应等特征。因此，美国胸科医师学会的抗栓、溶栓指南以及2015年9月刚结束的ESC欧洲抗栓指南[25]将比伐卢定推荐级别定义为ⅠA。

[ 参 考 文 献 ]

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Advance in Research on Clinical Application of Anticoagulant Drug Bivalirudin

WANG Qihai

(DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofWanbeiCoalGroup,Suzhou234000,Anhui,China)

【Abstract】Bivalirdin is a direct thrombin inhibitor approved by US Food and Drug Administration in 2000.It is an analogue of hirudin that can inhibit the active site of thrombus.International studies have compared it with other anticoagulants and shown that bivalirudin can substitute for heparin or glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing invasive treatment.

【Key words】Bivalirudin；Anticoagulants；Direct inhibitor of thrombin；Clinical application

收稿日期：2015-09-17修回日期：2015-11-27

【中图分类号】R541

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：王其海(1972—)，主治医师，硕士，主要从事心血管病介入治疗研究。Email：894273282@qq.com