内皮损伤与阿司匹林内皮保护作用

杨天伦　综述

(中南大学湘雅医院心内科，湖南 长沙410008)



内皮损伤与阿司匹林内皮保护作用

杨天伦综述

(中南大学湘雅医院心内科，湖南 长沙410008)

【摘要】血管内皮细胞除作为血液与间质组织间的屏障外，还可分泌多种活性物质，以保持血管舒张及收缩因子间的平衡，参与血小板功能调节和凝血因子的清除和纤维溶解过程，调节血管平滑肌生长；调节炎症和免疫反应过程。一旦在某种或多种危险因素的作用下发生血管内皮损伤，引起内皮功能障碍，从而导致一系列的病理生理反应、血管重构和斑块形成，因此内皮损伤是动脉粥样硬化发生的始动因素和关键环节。对于动脉粥样硬化事件的预防，在内皮损伤发生之时即应启动，多项研究证实经典抗血小板药物阿司匹林具有显著的内皮保护作用，可显著修复改善内皮依赖性血管舒张功能。现对内皮损伤及阿司匹林的内皮保护作用进展做简要概述，从而强化临床医生对于内皮损伤的认识，在心血管疾病的发生发展过程中及早给予干预，最大程度地延缓疾病的进展。

【关键词】内皮损伤；阿司匹林；内皮保护

1内皮损伤与动脉粥样硬化

在1999年Ross修正的“损伤反应”学说中，便将内皮细胞功能障碍与动脉粥样硬化(AS)的发生紧密联系在一起[1]。在各种危险因素的作用下发生内皮损伤时，可引起一系列的病理生理反应，血管舒缩平衡状态被打破，直接导致血管重构和斑块形成，引发AS和心血管事件的发生。究其发生机制，内皮功能损伤的病理状态下为血小板、白细胞、细胞因子活化及黏附提供有利条件，增加血管壁对氧化脂蛋白和炎症介质的通透性，最终导致平滑肌细胞增生及AS斑块形成[2]。

已有大量研究表明内皮功能障碍与已知的AS危险因素明显相关，临床常见危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症、吸烟等，另外还包括一些不可改变的因素如衰老、绝经等，并且内皮功能障碍也与危险因素存在的数量相关[3-4]。上述危险因素与内皮损伤发生的相关性得到近年临床研究的进一步证实。一项研究显示内皮功能障碍与心血管疾病的代谢危险因素(高血压、高血脂、高血糖)均显著相关,高血压人群的内皮损伤典型标志物高敏C反应蛋白(hs-CRP)显著高于非高血压人群(7.43 vs 5.39 mg/L，P<0.001)，总胆固醇(TC)≥6.22 mmol/L人群的hs-CRP显著高于TC<6.22 mmol/L者(11.63 mg/L vs 5.85 mg/L，P<0.001)，空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L人群的hs-CRP显著高于FPG<5.6 mmol/L者(9.98 mg/L vs 5.50 mg/L，P<0.001)[4]。吸烟者的内皮损伤标志物非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平显著高于不吸烟者[(0.60±0.09)μmol/L vs (0.49±0.08)μmol/ L,P<0.001][5]。一项研究显示高同型半胱氨酸患者内皮祖细胞(EPC)数量显著低于同型半胱氨酸正常者[(63.9±11.7) vs (91.5±14.2),P<0.01][6]。这些危险因素可损害内皮功能，并进而引起AS和一系列心血管事件的发生。

心血管事件的发生最初是从内皮功能受损开始的，由于内皮功能受损导致血管重构和斑块形成破裂等一系列变化，最终导致了心血管事件的发生。一项研究显示冠心病组血流介导的血管舒张功能(FMD)和硝酸甘油诱导的血管舒张功能(NMD)较冠状动脉正常组显著降低(P=0.000 1)，并且内皮功能障碍的严重程度与冠心病的范围和严重程度有相关性[7]。另有研究发现血管内皮依赖性舒张功能与独立于主要心血管疾病风险因素外的死亡、心肌梗死及脑卒中复合终点的5年发生风险相关[8]。一项前瞻性队列研究表明内皮功能障碍与2型糖尿病(HR=1.69)、胰岛素抵抗(HR=1.92)或糖代谢异常(HR=1.50)协同增加心血管事件风险[9]。研究显示糖尿病前期伴有肥胖患者内皮功能障碍反映的心血管代谢变化，是灾难性心血管事件的早期危险标记[10]，上述研究均证实了血管内皮损伤及功能障碍与心血管事件发生的关系密切，因此血管内皮功能障碍是这类人群的一个关键治疗目标。如何延缓内皮损伤，以及通过可能的检测，进行及早的干预，对延缓或预防AS及心血管事件的发生发展至关重要。

2内皮损伤的检测

目前对于测定内皮功能有一系列的方法包括直接及间接测定方法。直接测定法即通过测定血液中的生化变化来反映血管内皮功能，比如多种内皮损伤标志物检测。间接测定法即通过测定某一段血管的血管内径、血流量来间接测定血管内皮功能。

直接测定法中，常见标志物包括血管假性血友病因子(vWF)、hs-CRP、血栓调节蛋白、一氧化氮、内皮素、P-选择素等。近年来，对动脉血管内皮损伤机制的探索日益成为血栓性疾病研究的重要方向，但目前尚无一种标志物成为临床常规使用的指标。vWF在各类标志物中具有特殊的地位，由于vWF几乎仅由内皮细胞产生，因此该指标水平的变化可敏感反映内皮细胞损伤、异常活化或功能障碍的存在[11]。临床数据也证实了这一点。原发性高血压几乎均伴有血管内皮损伤，国内一项研究发现原发性高血压患者vWF含量显著高于正常人群组(170.60% vs 34.54%，P<0.01)[12]；另外，内皮受损和AS是慢性炎症反应过程，CRP直接参与了炎症与AS等心血管疾病，是心血管疾病最强有力的预示因子与危险因子[13]。而hs-CRP是特异性更高的反映内皮受损和炎症发生的标志物。一项研究数据表明伴有高血压、高血脂、高血糖等心血管疾病危险因素人群的hs-CRP水平显著高于不伴有危险因素的人群(6.49 mg/L vs 4.62 mg/L，P<0.001)[7]。

间接测定法主要是通过检测内皮功能来评价血管内皮损伤情况，包括FMD检测、脉搏波传导速度(PWV)、计算动脉反射波增强指数(augumentation index，AI)等，最常用的是FMD检测，即通过测量肱动脉FMD以评估血管内皮功能，这种血流介导的内皮依赖性血管舒张，间接反映了内皮释放一氧化氮的功能，进而评估内皮功能。近年一项研究对804例受试者进行臂踝脉搏波传导速度(baPWV)和FMD检测，结果显示高血压前期组baPWV比高血压组低[(1 419.98±209.18)cm/s vs(1 487.92±316.99)cm/s，P<0.001]，FMD比高血压组高[(6.84±2.64)% vs (6.45±2.46)%，P<0.001]，与血压正常组相比差异也具有统计学意义[正常组分别为(1 243.33±170.52)cm/s和(8.01%±2.78%)][14]。这说明在高血压前期人群中，血管内皮功能障碍已经开始，而高血压人群中内皮损伤更甚，因此早期开展血管内皮功能的检测和干预可以避免AS的进展和恶化。

较新的内皮损伤指标包括循环内皮细胞、植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体、EPC等。近年，内皮细胞微粒已经被描述成为一种新的内皮功能不全的标志物，其定量检测结果可作为内皮功能紊乱的评价指标，但目前EMPs的检测还未形成统一的标准[15]。

3阿司匹林的内皮保护作用

改善内皮损伤对于逆转血管功能受损和遏制心血管疾病发生意义重大。经多项研究证实阿司匹林除卓越的抗血小板、预防心血管事件作用外，还具有显著的内皮保护作用。日本一项研究纳入139例平均年龄60岁的冠状动脉造影正常者并分为2组：组Ⅰ予阿司匹林，其中组Ⅰa 予阿司匹林100 mg，组Ⅰb予阿司匹林500 mg；组Ⅱ未予阿司匹林，观察服药后冠状动脉内皮功能。结果显示100 mg低剂量阿司匹林组冠状动脉直径变化率最低，表明该剂量阿司匹林对冠状动脉内皮功能具有积极的保护作用[16]。一项研究中18例高血压患者服用162 mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用，结果发现治疗前后FMD分别为6.4%和10.4%(P<0.000 4)，显示阿司匹林显著改善高血压患者血管内皮功能[2]。并且阿司匹林在发挥内皮保护的作用下，可显著改善临床结果。一项包含14项研究10万余例参与者的荟萃分析显示阿司匹林可使主要心血管事件降低10%，心肌梗死降低14%，缺血性卒中降低14%；使男性心肌梗死降低29%，女性缺血性卒中降低23%；使男性糖尿病患者心肌梗死降低35%[17]。

关于阿司匹林内皮保护作用的机制，多项研究也作了相关探讨。早年研究显示阿司匹林通过增加内皮细胞一氧化氮合成和环磷酸鸟苷积聚防止内皮氧化损伤而达到内皮保护作用[18]。近年来对血浆低密度脂蛋白(LDL)亚组份与冠心病关系的研究发现，其中小而密LDL在AS的发生中起重要作用，是冠心病的危险因子，研究发现血清LDL亚组L5水平在ST段抬高型心肌梗死患者中显著升高。L5通过一系列反应可以启动损害人的冠状动脉内皮细胞功能，而低质量浓度阿司匹林可抑制此作用，该研究结果为阿司匹林用于心肌梗死的预防新机制提供了证据[19]。抵抗素是一种脂肪细胞因子，可能通过调节内皮细胞的活性，增加AS的风险。一项研究表明，阿司匹林可通过调节腺苷酸活化蛋白激酶、活性氧和内皮型一氧化氮合酶信号，防止抵抗素引起的内皮功能障碍[20]。另外，一项研究显示，阿司匹林可下调NADPH氧化酶(NOX4)和诱导型一氧化氮合酶，减轻氧化应激并通过增加内皮型一氧化氮合酶的表达改善内皮细胞功能。因此，阿司匹林可能具有抗氧化修饰LDL诱导的内皮细胞损伤的保护作用[21]。

因此，鉴于内皮损伤在AS及心血管事件发生中的始动地位和关键作用，及早服用阿司匹林发挥内皮保护作用，对心血管事件进行一级预防很有必要。除了各权威指南推荐的应服用阿司匹林进行一级预防的适用指征外，近年有研究发现冠状动脉钙化情况可帮助冠心病和糖尿病进行危险分层，以指导阿司匹林用于一级预防。不论各年龄组、性别、伴有危险因素情况，冠状动脉钙化是无症状糖尿病患者死亡的强预测因子；研究还明确指出冠状动脉钙化≥100的冠心病患者服用阿司匹林进行一级预防可净获益[22-23]。

4小结

内皮损伤可由高血压、高血脂、糖尿病等多种危险因素引发，是AS发生的始动因素和关键环节，并可增加多种心血管事件的发生风险，因此早期识别和改善内皮损伤尤为重要。在临床诊治中可以通过详细询问患者病史，如各危险因素的发病情况，进一步检查内皮损伤的临床表现，如动脉斑块、hs-CRP等，从而做出适当的临床决策，在评估患者安全的前提下进行阿司匹林抗血小板和血管内皮保护治疗。

[ 参 考 文 献 ]

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Endothelial Injury and Protective Effect of Aspirin

YANG Tianlun

(DepartmentofCardiology,XiangyaHospitalofCentre-southUniversity,Changsha410008,Hunan,China)

【Abstract】Vascular endothelial cells, except as a barrier between the blood and interstitial tissue, can secrete a variety of bioactive substances to maintain the balance between vascular relaxation and contraction factors.As well as regulate platelet function, clearance and fibrinolysis of coagulation factor, which can also regulate vascular smooth muscle growth and inflammatory and immune responses.Once the vascular endothelial injury occurred causing endothelial dysfunction due to one or more risk factors, it will result in a series of pathological and physiological reactions, vascular remodeling and plaque formation, so endothelial injury is the initiating factor and key link of atherosclerosis.The prevention of an atherosclerosis event should be initiated at the time of the endothelial injury occurrence.A number of studies have confirmed that the classic antiplatelet drug aspirin possesses significant endothelial protection, which can significantly improve the endothelium dependent vascular relaxation function.In this article, we will offer a brief overview of endothelial injury and the protective effect of aspirin, thereby strengthening understanding of endothelial injury, providing intervention as soon as possible in the development of cardiovascular disease to delay the disease progression to the full extent.

【Key words】Endothelial injury; Aspirin; Endothelial protection

收稿日期：2015-10-27

【中图分类号】R 973+2

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：杨天伦(1957—)，教授，博士，博士生导师，主要从事高血压病防治、冠心病介入治疗、心力衰竭治疗、心血管危重症病抢救及心理治疗研究。Email：tianluny@163.com