迷走神经刺激与心力衰竭

王振　综述　惠杰,2　审校

(1.苏州大学医学部，江苏 苏州215000； 2.苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州215000)



迷走神经刺激与心力衰竭

王振1综述惠杰1,2审校

(1.苏州大学医学部，江苏 苏州215000； 2.苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州215000)

【摘要】随着心力衰竭发病机制研究的深入，发现迷走神经在心力衰竭的发生和进展中起着重要的作用。迷走神经活性降低是心力衰竭进展的重要因素，其可表现为静息心率增快，心率变异性和心率减速力下降等多个方面，而增强迷走神经活性可通过减慢静息心率，提高心率变异性，减少心肌炎症，提高一氧化氮合成扩张心脏血管，从而扭转或延缓心力衰竭的进程。目前临床应用越来越广泛，并取得了较好的治疗效果，未来会逐步成为治疗心力衰竭的常规方法之一。

【关键词】迷走神经；迷走神经刺激；心力衰竭

心力衰竭(heart failure，HF)是当今世界最常见的心血管病之一[1]。目前，全世界HF患病率近2%，终末期HF患者数目达2 250万，且仍以每年200万的速度递增。其严重威胁身体健康，影响生活质量。随着对HF发病机制研究的深入，治疗已不再局限于药物。近年研究表明，迷走神经活性与HF的发生、发展密切相关，而刺激迷走神经可改善HF患者的预后。现对迷走神经活性与HF的关系，以及迷走神经刺激治疗HF的最新进展进行综述。

1迷走神经与HF的关系

迷走神经是第十对脑神经，是脑神经中最复杂的一组神经，含有感觉、运动和副交感神经纤维，迷走神经支配循环、消化和呼吸系统的绝大部分脏器。迷走神经对内脏微小的变化即可产生反应，故迷走神经受损可引起循环系统、消化系统和呼吸系统等相关功能障碍。

1.1迷走神经与循环系统

心脏受交感神经和迷走神经的双重调控，前者使心脏活动增强，后者使心脏活动抑制。心脏迷走神经的节前纤维大部分位于疑核，少部分位于背核。这些神经元为胆碱能神经元，即其释放的神经递质为乙酰胆碱(ACh)，它所作用于心肌细胞膜上的受体是胆碱能M受体。ACh与心肌细胞膜上的M受体结合，引起心率减慢、心肌收缩能力减弱、房室传导延缓，甚至可出现房室传导阻滞等效应[2]。

1.2评价指标

1.2.1静息心率

静息心率又称为安静心率，可部分反映自主神经平衡。静息心率与HF的发生、发展和死亡有着密切的联系[3]，静息心率的增加是心血管疾病的一个独立危险因素。在HF早期已出现交感-肾上腺髓质系统的激活，其主要表现之一为心率加快[4]。许多研究证实：静息心率>90次/min比静息心率<60次/min的人群心血管病死率高2倍，静息心率控制在55～60次/min，可改善患者的预后。

1.2.2心率变异率

心率变异率(heart rate variability，HRV)是一种量化标测，即通过测量连续正常RR间期变化的变异性来表现心率变化的程度。HRV反映的是心脏交感-副交感之间的平衡性，当交感神经和迷走神经间的张力失衡会引起正常心率波动规律的异常，从而导致HRV指标的异常。HRV主要由迷走神经调节，故HRV是反映迷走神经优势的一项指标。HF患者由于心肌细胞的损坏，其受损心肌的电不稳定性增加，这种电不稳定性的差异可通过动态心电图中的HRV的分析检测。Ilaria等[5]的研究证实HRV是预测HF患者死亡和恶性心血管事件发生情况的一个重要指标。

1.2.3心率减速力

心率减速力(deceleration capacity of heart rate，DC)是近年来发现的评估迷走神经张力的一项新的无创心电检测技术。DC检测是通过24 h心率整体趋向性分析和减速能力的测定，定量评估受检者迷走神经能力的高低[6-7]。迷走神经在心脏活动中扮演着“减速神经”的角色，迷走神经兴奋性增加，心率变慢，DC增强，其本质是对心脏的保护性增强。当DC值>4.5 ms 时为低危猝死风险，迷走神经对心脏的保护能力较强，DC值2.5～4.5 ms时属于猝死的中危值，迷走神经对心脏的保护能力降低，DC值<2.5 ms时提示患者的迷走神经活性过低，对心率调节的减速力显著降低，对心脏的保护作用同时显著下降，使患者成为猝死的高危人群[8-9]。所以，DC测定可筛选出HF高位猝死风险的患者并及早干预，预防恶性心血管事件的发生。

2迷走神经刺激治疗HF

迷走神经刺激疗法(vagus nerve stimulation，VNS)是指用一种可植入装置刺激迷走神经的治疗方法，最早用于治疗药物难治性癫痫。随着研究的深入，迷走神经电刺激已显示出可用于治疗包括心脏病在内的多种疾病治疗的前景。目前国外使用较多的VNS仪有两种，一种是用于药物难治性癫痫的放置神经控制辅助，另一种是用于动物实验和临床试验来改善HF的Cardiofit系列VNS仪。

CardioFit系列VNS仪(CardioFit 5000)由电子脉冲发射器、神经刺激电极和心腔内双极感知电极组成。该刺激电极置入迷走神经干处，通过皮下隧道与脉冲产生器相连，脉冲发射器通过双极电极感知心腔内心电活动，并在R波后一定的延迟期内发放神经刺激信号，该设备可调节和改变刺激的频率、强度以及刺激维持的时间等参数，是一种可逆的、体外无线程控的治疗方法。目前已有相关证据表明：使用CardioFit系统刺激迷走神经治疗有症状的HF患者，是一种恢复HF迷走神经活性的新方法，可有效降低恶性心血管事件，这项技术为治疗HF患者指出了新的方向[10]。

2.1VNS治疗HF的机制

2.1.1降低心率与改善心率变异率

静息心率主要由迷走神经来调节，当迷走神经活性增强时，静息心率降低，迷走神经对心脏的保护性增加，反之减弱。迷走神经发挥其“减速神经”作用主要作用于窦房结的M受体，其机制有以下三个方面：(1)通过间接激活乙酰胆碱敏感钾通道减慢心率；(2)通过增加局部一氧化氮(NO)合成从而影响L型钙离子通道减慢心率；(3)突触前的N受体可抑制去甲肾上腺素的释放，从而对心率产生影响[11]。在HF时，由于心排血量不能满足机体代谢需要，交感神经活性增加，而迷走神经的张力下降，心率变异性降低[12]。

2.1.2VNS与炎症

炎症因子在心室重构及HF的发展过程中有着重要作用。HF患者由于心肌缺血激活补体和增加氧自由基的释放，从而导致炎性因子浸润心肌细胞，炎性因子的释放会激活核转录因子(NF-κB)，活化的NF-κB进一步增加炎性因子的释放，加重HF的发展。刺激迷走神经释放ACh，ACh作用于细胞上的烟碱型受体的α7亚单位，抑制NF-κB的活性，从而抑制肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6等炎症因子的产生[13]。因此，迷走神经活性增加可延缓HF发展的可能机制：通过心肌细胞及炎性细胞上的α7亚单位抑制心肌细胞炎症因子的释放，减少炎症细胞的聚集，改善心脏内的炎症状态[14]。

2.1.3VNS与NO

血管舒张因子对血管张力有很强的调节能力，对多种血管床都有一定的影响，其主要作用是降压、抑制血小板黏附、防止血栓形成及抑制氧自由基的释放等。NO是血管舒张因子中重要的一员，在心脏中由一氧化氮合酶参与合成。在血流增加、心脏负荷加重和缓激肽的作用下，由血管内皮一氧化氮合酶(eNOS)生成NO，心血管系统的正常功能有赖于eNOS的保护作用，eNOS的脱耦联可引起心肌细胞肥厚和纤维化，降低心肌收缩力。长期的VNS能明显提高NO的合成，长期的随访可观察到左室功能的改善，反之，减弱迷走神经的活性可减少NO的合成，从而加重HF的发展[15]。

2.1.4VNS与缝隙连接蛋白

缝隙连接蛋白是形成心室肌细胞间通讯和电耦联的主要成分。成年哺乳类动物的心室中，只存在缝隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)，Cx43是心室工作肌细胞的主要连接蛋白，正常情况下，Cx43分布在心肌细胞端-端连接处，在HF过程中，Cx43多转移至侧-侧连接，HF患者中Cx43的表达可下降50%左右[16]。在人类，HF患者Cx43减少导致心肌的传导减慢，动作电位离散度增加，容易引起心律失常。Sabbah[17]的研究认为长期的VNS能够显著增加HF犬模型Cx43的表达。

2.2VNS治疗HF的进程

大量研究证实，HF患者常伴迷走神经活性减弱，迷走神经减弱被认为是增加HF发生率及病死率的原因之一。通过刺激迷走神经，可增加迷走神经的张力，从而达到抑制心肌重构，减少炎性因子释放的目的，能有效阻止恶性心血管事件的发生[18-19]。

2.2.1VNS治疗HF的动物实验

Li等[20]在对HF大鼠的模型试验中发现，在接受6周的VNS治疗后，治疗组大鼠心室舒张末期压力显著降低[(17.15±5.9)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和(23.5±4.2) mm Hg，P<0.05]，而左室压力上升速度显著增加[(4 152±237)mm Hg/s和(2 987±192)mm Hg/s，P<0.05]，病死率从50%降到14%，反映了VNS可显著改善HF大鼠的预后，有效延缓心室重塑。Zhang等对快速心室起搏诱导的HF犬给予长期颈部VNS后发现，与对照组相比，8周后实验组左室舒张末内径(平均60 mL与90 mL)和收缩末内径(平均40 mL与60 mL)明显降低，左室射血分数(LVEF)(36%与20%)明显升高，心率变异性及压力反射敏感性明显改善，血浆去甲肾上腺素、C反应蛋白及血管紧张素Ⅱ水平明显下降。Yu等[21]在HF犬模型试验的结果证明：VNS可改善左室收缩功能，6个月后，VNS组较对照组有着较高的每搏量[(2.9±0.4) L/min与(2.3±0.3) L/min，P<0.05]，N末端脑利钠肽(平均500 pg/mL与1 000 pg/mL)和C反应蛋白(平均15 mg/L与25 mg/L)显著降低。因此，在动物试验中，VNS治疗可显著改善HF动物的预后。

2.2.2VNS治疗HF的临床研究

比较系统的VNS治疗HF的临床研究是由Schwartz博士在2007年领导下完成的，其研究的入选标准为：缺血或非缺血性心肌病所致的器质性心脏病患者，经最优化药物治疗后仍有临床症状并伴随LVEF≤35%，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，窦性心律，24 h平均心率60～110次/min。排除标准为患者有哮喘、慢性阻塞性肺病、胃肠出血、消化性溃疡、胰岛素依赖性糖尿病、青光眼等病史，显著的房室传导延迟(PR间期>240 ms)。所有入选患者均无心脏再同步化治疗计划，23例患者随访超过1年，2例死于随访的6～12个月，其中1例死于HF加重，另1例死于急性心肌梗死。1例接受了心脏移植，2例终止了VNS，但结果显示：患者NYHA心功能分级、LVEF、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积和6分钟步行距离仍显著改善[22]。

ANTHEM-HF研究入选60例接受最佳药物治疗的HF伴LVEF降低的患者。其研究方法如下：60例患者被随机分成两组，分别在左侧和右侧植入Cyberonics VNS 装置，装置激活后，在10 周内把VNS 强度调节至低于心率变化、不良反应和患者感觉阈值的最大耐受电流。对迷走神经进行慢性间歇性刺激的频率为10 Hz，微秒脉冲宽度为250 μs，平均刺激电流为2.0 mA，刺激周期为开14 s，关66 s。主要研究终点是6个月内的LVEF变化。结果显示，在6个月内，LVEF从基线值32.4%显著增至37.2%，6分钟步行试验平均提升56 m，77%的HF患者心功能改善[23]。Anand医生认为在仅治疗6个月的情况下，这一结果令人印象深刻，Singh医生认为该研究观察到的左侧VNS与右侧VNS具有可比性的结果是真正推动该领域前进的重要进步[24]。虽然NECTAR-HF结果显示VNS治疗6个月的HF患者与对照组相比，超声心动图的改变并无统计学差异，但患者的生活质量都明显提高[25]，所以NECTAR-HF结果并不能否认VNS改善HF的作用。

Ferrari等[26]入选了32例心功能Ⅱ～Ⅳ级的HF患者，经过1年随访后，有3例患者死亡，在没有发生不良事件的患者中，其心功能较接受VNS治疗前有明显改善：6分钟步行试验(471±111)m和(411±76)m，LVEF(29±8)%和(22±7)%。

Wang等[27]的实验证明经皮电刺激耳迷走神经的分支可成为治疗HF新的突破口，迷走神经耳支(ABVN)是唯一的分布在皮肤的外周迷走神经分支，ABVN的迷走神经纤维在颅底进入主迷走神经干。ABVN的感觉神经元与孤束核形成联系，这个环节是调控心血管功能的关键，在接收到来自ABVN的刺激后，孤束核激活迷走神经背核来调控心血管功能。

2.3VNS治疗HF的常见不良反应

VNS治疗过程中最常出现的不良反应是轻度咳嗽，尤其在刺激初期更容易出现，其次还有神经刺激侧下颌区疼痛、音调改变或发声困难等。这些不良反应在治疗后数分钟至数小时内可缓解，多数在数天后消失。另外植入VNS刺激仪可能出现相关并发症，如皮下水肿及出血等。

3总结与展望

HF是一种复杂的病理生理过程，迷走神经活性降低是其发病机制中重要的环节之一。对迷走神经在HF时改变的重新认识，为HF患者的治疗带来了重大的变革。虽然VNS可显著改善HF患者的左室功能、延缓心室重构、改善患者预后已被大家所认可，但VNS刺激的可调参数，如电流振幅、脉冲宽度等应该在什么范围使得HF患者最大获利，我们无从得知，故仍需临床试验来解决相关问题。另外，如果能将VNS与心脏再同步化治疗结合起来，将是HF非药物治疗的极大突破。

[ 参 考 文 献 ]

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Vagus Nerve Stimulation and Heart Failure

WANG Zhen1，HUI Jie1,2

(1.MedicalDepartmentofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China)

【Abstract】With the study of the pathogenesis of heart failure, it is found that the vagus nerve plays an important role in the development of heart failure.Vagus nerve activity is an important factor in heart failure, which can be expressed as resting heart rate, heart rate variability and heart rate reduction.Additionally enhanced vagal activity can improve heart rate variability by slowing down resting heart rate, reduce the heart rate variability, improve the synthesis of nitric oxide, and then reverse or delay the process of heart failure.Presently, clinical application is widely increasing and has achieved good results.It will gradually become one of the methods for treating heart failure in the future.

【Key words】Vagal;Vagus nerve stimulation;Heart failure

收稿日期：2015-11-19修回日期：2015-12-23

【中图分类号】R541.6

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：王振(1992—)，在读硕士，主要从事心律失常等研究。Email：w330148640@163.com通信作者：惠杰(1959—)，主任医师，硕士，主要从事心律失常、冠心病等研究。Email：huijie92@163.com