肝硬化门静脉血栓症的治疗进展

王忠成，顾尔莉，王世蓬，陈鸣鸣，施亚军，张建荣，蔡晓娟

(江苏省南通市第三人民医院，江苏 南通 226000)



综述

肝硬化门静脉血栓症的治疗进展

王忠成，顾尔莉，王世蓬，陈鸣鸣，施亚军，张建荣，蔡晓娟

(江苏省南通市第三人民医院，江苏 南通 226000)

[关键词]肝硬化；门静脉血栓症；抗凝；溶栓；介入治疗

门静脉血栓是肝硬化患者的常见并发症，在代偿期肝硬化，其患病率为0.6～16%[1-2]，在肝细胞肝癌的患者中患病率大约为35%，肝硬化失代偿期门静脉高压的发病率为30%～40%，并随着肝硬化病程进展而升高，在肝移植候选人群中为8%～25%[3]。越来越多的研究表明，门静脉血栓是肝病发展进程中具有里程碑意义的事件，预示着门静脉高压的进展以及增加肝病的病死率。对于没有基础肝病的患者来说，急性门静脉血栓的出现往往是危及生命的；而对于慢性肝脏病患者来说，门静脉血栓往往是慢性或亚急性形成，通常是无症状性的或是伴随门脉高压相关并发症的加剧。目前国内外尚无肝硬化伴门静脉血栓形成的治疗指南，大多研究样本量较小，尚缺乏循证医学证据支持，在PVT治疗时机、疗效、安全性等方面还存在一些争议的地方，还需进一步临床研究来达成共识。本文现将近年来国内外关于肝硬化门静脉血栓症的治疗方法综述如下。

1治疗时机

肝硬化并PVT患者，若存在以下情况应考虑对PVT进行治疗[4]：急性或亚急性血栓；血栓持续进展；血栓进展至肠系膜上静脉的患者；症状明显的患者；等待肝移植的患者；有高凝血基础疾病的患者。

2抗凝

2.1抗凝的利弊对于急性门静脉血栓，抗凝是有效的治疗方法，抗凝的不及时可造成血栓再通率明显下降[5]。一直以来，对肝硬化合并慢性门静脉血栓患者是否应该抗凝治疗，存在争议，争议的焦点主要体现在抗凝的收益、风险方面，学术界尚未有关于肝硬化门脉血栓诊治的指南或共识，此外在抗凝治疗的适应证，时机的选择、抗凝药物的剂量，抗凝治疗的疗程以及安全性监测指标等方面尚未达成一致的意见。国外的一项随机非双盲研究对有高危PVT风险的肝硬化患者采用“早期干预策略”，低分子肝素抗凝治疗48周后，能有效的预防PVT的形成，减少肝硬化的失代偿发生率，以及改善生存率[6]。Qi X等[7]对近几年来肝硬化门静脉血栓症抗凝治疗的文献进行了系统回顾及META分析，发现抗凝组较未抗凝组的门静脉再通率明显升高，而血栓进展率明显降低，抗凝治疗后2/3的患者血栓再通，认为为了扩大门静脉再通率、预防血栓进展、抗凝治疗策略较“wait and see”策略更值得选择，且没有抗凝相关出血、消化道出血等并发症发生。但文献多为非随机对照试验，缺乏进一步的随机、对照、双盲、安慰剂临床研究结果支持。Amitrano等[8]对28 例伴肝硬化的门静脉血栓患者用低分子量肝素进行抗凝治疗，发现6 个月后33.3%患者获得门静脉完全再通，50%部分再通，没有患者因严重并发症而终止治疗。国内陈辉等[9]认为抗凝治疗可以使42%～100%的患者再通，同时抗凝相关的不良反应非常轻微或没有。这些结果提示抗凝治疗对伴有肝硬化的门静脉血栓仍安全有效。抗凝的目的既防止进一步血栓形成，也潜在引起再通，因而可阻止PVT及其并发症发展。但也有学者认为，85%～90%的肝硬化PVT患者合并有食管胃底静脉曲张，盲目抗凝治疗会增加消化道出血的风险[10]。

2.2抗凝的时机目前大多数学者认为对于急性门静脉血栓患者越早开始抗凝血管再通率越高，De Santis等[11]认为急性血栓或近期血栓的界定为血栓形成的60或90 d内，唯一确定急性血栓的方法是在上述时间框内行对比超声检查或增强CT。但对于无法行相关检查的，也可通过高度提示门脉血栓形成的临床症状及体征(上腹痛、发热、突然出现的腹膜炎、上消化道出血)来临床诊断。Hall等[12]认为急性PVT抗凝治疗越早越好，血管再通率可达69% ，如果抗凝在1周之后实施，再通率将下降至25%。Delgado等[13]的一项回顾性研究表明，在发现血栓的2周内进行抗凝治疗的完全或部分再通率为45.5%，而2周以上的时间才开始抗凝的完全或部分再通率为14.5%，二者比较有显著性差异(P<0.05)。Senzolo等[14]研究发现，在血栓诊断后14 d内进行抗凝治疗效果较好，再通率可达70%，在诊断后6个月内进行抗凝治疗再通率可达35%，而在10个月后抗凝再通率则更低。对肝硬化患者治疗前仍建议常规行内镜检查，明确有无食管胃静脉曲张，如果存在静脉曲张可行内镜下治疗同时服用β受体阻滞剂，至静脉曲张消失后开始抗凝治疗。然而也有研究表明，因肝硬化PVT患者大多伴有食管胃底静脉曲张，在抗凝治疗前应对曲张静脉进行内镜下治疗(套扎或硬化)[15]，但内镜治疗后7～14 d为出血的高峰期，过早的抗凝治疗会加重其出血倾向，而错过抗凝治疗的黄金时期则大大降低再通率。多个研究表明，对食管胃静脉曲张进行药物及内镜下治疗使其消失后开始进行抗凝治疗的患者，并不增加出血率，相反在未治疗PVT的患者中出血率更高[11，16]。也有研究表明对于有PVT伴急性曲张静脉出血的肝硬化患者来说，早期抗凝治疗可能是安全、有效的[17]。对于等待肝移植的肝硬化失代偿患者，有些学者认为至少包含下列中的一点可以给予抗凝治疗：患者符合并且准备行肝移植；出现肠系膜上静脉血栓并且引起腹痛；存在基础性血栓疾病。对于代偿性肝硬化病人出现PVT，应进一步评估其基础血栓形成倾向并给予抗凝治疗[18]。

2.3抗凝的药物选择目前常用的抗凝药物为肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂(华法林)，在最近的欧洲回顾性研究中，普通肝素与低分子肝素分别在25%和65%的病人中使用，研究认为低分子肝素较普通肝素更为安全有效[13]。另一项研究表明超过20%的PVT患者接受普通肝素治疗过程中出现血小板减少症，而接受低分子肝素治疗的出现血小板减少的PVT患者较低[19]，多项研究均表明，使用低分子肝素抗凝较华法林安全[13，16，20]。意大利一项随机对照研究表明，应用12个月的伊诺肝素可以有效预防肝硬化门静脉血栓的发生，同时可以降低肝硬化失代偿的发生率，并提高总体生存率[20]。

2.4抗凝药的剂量、疗程、凝血指标监测关于低分子肝素的剂量，目前尚未有统一意见，但应考虑患者肾功能情况，维生素K拮抗剂口服方便，但治疗窗较窄，同时并发症较多[21]。对于急性门静脉血栓，AASLD推荐抗凝时间至少持续3个月，对于血栓前状态及存在肠系膜血栓的患者，无明显禁忌时，AASLD推荐长期抗凝治疗。也有研究认为抗凝一般疗程为3～6个月，以不超过6个月为宜，而对于有难以逆转的血栓形成倾向的患者，应建议其终生抗凝治疗[22]。Hall等[12]报道了从确诊到解决血栓，最长平均值为197 d,推荐抗凝治疗至少维持6个月。华法林的剂量调节依赖国际INR比值。多数学者认为法华林抗凝过程中，应将INR调整在2～3[23]。但也有学者认为由于肝硬化患者存在凝血指标的异常，国际INR比值不能作为指导调整华法林剂量的参考指标 ，盲目的改变剂量会增加出血的风险[18]。近年来，随着研究的深入，凝血酶生成试验(thromboplastin generation test，TGT) 能避免肝硬化患者“PT、APTT”延长所提示的“出血倾向”的假象[24]，在将来有可能对抗凝治疗起到指导作用。

3溶栓

3.1溶栓的利弊目前关于全身溶栓治疗门静脉血栓的文献较少，且缺乏大样本研究，大部分的研究集中在局部介入溶栓治疗。De Santis等[11]进行了一项研究，采用RTPA联合低分子肝素治疗肝硬化近期门静脉血栓患者，疗程1周，研究证实对肝硬化伴PVT患者进行全身溶栓治疗是安全有效的，且可以降低食管胃底静脉曲张的压力。Schafer等[18]报道一例Crohn病并发PVT患者，应用大剂量肝素治疗无效，而用尿激酶静脉内注射7 d，2 d内症状消失完全，多普勒彩超显示门静脉主干再通 。

3.2溶栓的时机Hollingshead等[25]认为72 h内形成的新鲜血栓可行溶栓治疗，且越早越好。溶栓治疗后每4 h检查1次血常规和凝血功能，近期有过有创手术的则是溶栓的禁忌证。Han等[26]认为对于无溶栓禁忌证患者，可经外周静脉或DSA下经门静脉滴注尿激酶。血栓形成3 d之内(特别是24 h之内)的新鲜血栓为其最佳适应证。

3.3溶栓的药物选择、剂量、出凝血监测链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是最常用的3种溶栓剂。Rt-PA较第一代纤溶酶原激活剂有独特的优势，它能激活血栓基础上的纤溶酶原，而不引起危险的全身溶解状态以及消耗生理性的α2抗纤溶酶抑制剂，而且血浆半衰期短，体内清除快，易于纠正因用药引起过度的纤溶状态。De Santis等[11]采用持续静脉输注r-tPA 0.25 mg/(kg·d)联合低分子肝素，总疗程1周，具有较好的疗效与安全性。Guckelberger[27]采用持续静脉输注r-tPA 0.25 mg/(kg·d),连续治疗10 d，配合普通肝素25 000 IU/d，使部分凝血活酶调整在70 s左右，达到血栓完全再通，无出血等不良反应。吕少诚等[28]认为溶栓治疗可用尿激酶30万IU，1～2次/d。用药过程中监测出凝血指标，使凝血酶原时间(PT)在正常上限1.5～2.5倍，国际标准化比值(INR)维持在2～3，并随时调整用药剂量。

4介入

4.1介入治疗的利弊介入治疗较抗凝治疗，对血栓的作用更直接，更有效，可以降低门静脉压力及门脉高压相关并发症的发生率，降低门静脉血栓再次形成的概率，而且具有较高的再通率。Han等[29]对133例行TIPS治疗的肝硬化PVT患者进行回顾性分析，其治疗再通率可达87%，有70%以上的患者临床症状得到明显改善(如难治性腹水、反复消化道出血等)。陈辉等[9]总结了约500例PVT行TIPS患者的资料，手术成功率在67%以上，门静脉再通率高达80%。目前介入治疗主要存在的并发症包括门脉系统再栓塞、支架狭窄及肝性脑病形成。Luca等[30]研究发现，TIPS术后2年其支架狭窄率高达33%～70%，而肝性脑病的发生率达30%～50%。

4.2介入治疗的时机及适应证急性或亚急性PVT、药物治疗疗效差或有用药禁忌、近期有消化道出血、无肠坏死穿孔的患者。此外出现下列情况时应尽早施行TIPS[9]：①经过一段时间的抗凝或溶栓治疗后血栓无明显变化或进展；②完全血栓伴或不伴海绵样变性；③伴有反复静脉曲张出血或顽固性腹水。

4.3介入方式的选择目前常用的局部介入溶栓治疗,主要有：经颈静脉肝内门体分流术途径溶栓、经皮肝穿刺门静脉溶栓、经肠系膜上动脉溶栓/经术中留置溶栓泵溶栓治疗门静脉血栓等。上述几种方法各有其优缺点，经颈静脉途径尤其适用于肝硬化引起的门静脉血栓患者，除了可以去除血栓，降低门静脉压力外，还可以进行如门-体分流道的建立，出血曲张静脉的栓塞等其他门脉高压的治疗措施，此法无明显出血风险，安全性较高，缺点是操作难度较大，手术费用高[31]。经皮肝穿刺途径操作相对简便，费用较低，而且还有利于进行球囊扩张、支架植入等后续介入操作[32-33]。肠系膜动脉途径是上述两种途径无法进行时的另一种替代方法，缺点是需要长时间留置动脉导管，容易导致穿刺部位血肿及导管感染。经术中留置溶栓泵溶栓法，多在手术过程中，于门静脉主干或门静脉远端置入一根多侧孔导管，留置于腹壁上，术后持续给予溶栓药物泵入，优点是直接接触顺行溶栓，效果比较理想，但缺点也很明显：一是创伤稍大，二是溶栓时间长。对于局部溶栓效果不佳的患者，可考虑行球囊血管成形术、血栓抽吸术及支架植入治疗。对于慢性血栓且局部溶栓、吸栓效果不佳者，可考虑行机械性除栓治疗。

5展望

近年来，肝硬化伴门静脉血栓的研究不断增多，但大部分的研究样本量较少，且缺乏随机对照研究，对门静脉血栓的认识还处在起步阶段，仍有许多问题需进一步深入研究，未来研究应着重于以下几方面：①通过对大样本的肝硬化患者PVT形成的危险因素总结分析，努力探究肝硬化患者早期门静脉血栓形成的预警模型，争取早发现，早治疗，提高患者生存率。②弄清门静脉血栓的形成对肝硬化总体病程发展的影响，以及对不同分期肝硬化临床预后的影响。③通过大样本多中心随机对照研究，指导不同肝硬化分期门静脉血栓治疗方案的选择，评估抗凝、溶栓、介入等治疗的疗效，安全性，风险利弊，为肝硬化患者门静脉血栓形成防治指南的制定提供临床支撑。

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[基金项目]江苏省中医药局资助项目(LZ13167)；江苏省南通市科技局资助项目(HS2013047)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.040

[中图分类号]R657.31

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)22-2502-04

[收稿日期]2016-02-25