中药预防ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎的研究进展

廖玉婷，崔　乐，张　厂，王林恒，孟　捷

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)



中药预防ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎的研究进展

廖玉婷1，崔乐1，张厂2，王林恒2，孟捷2

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

[关键词]内镜逆行胰胆管造影；高淀粉酶血症；急性胰腺炎；中药预防

近年来内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)在我国发展迅速，普遍应用于临床,现在已经成为胆管、胰腺疾病主要的诊断与治疗方法。但ERCP术后可能导致严重的并发症，最常见的并发症是高淀粉酶血症和胰腺炎。本文对ERCP术后高淀粉酶和胰腺炎流行病学背景、发病机制、诊断、防治及中药防治ERCP术后高淀粉酶血症或急性胰腺炎研究进展作一综述。

1流行病学背景及诊断标准

ERCP是解决胰、胆疾病的重要手段，美国每年操作例数超过50万例，我国每年近年随着该技术的普及推广，到2012年每年操作例数已达10万例，而据估计我国每年需要进行ERCP的患者超过100万人，ERCP常见的严重合并症是ERCP术后胰腺(post-ERCT pancreatitis,PEP)，发生术后胰腺炎会增加患者死亡率及住院时间，消耗更多医疗资源。

目前公认的PEP诊断标准是在ERCP操作后内出现持续性腹痛超过24 h，同时血清淀粉酶或脂肪酶升超过正常值3倍[1]；还有很多患者ERCP后淀粉酶一过性升高而不出现腹痛，这些患者属于术后高淀粉酶血症[2]。

急性胰腺炎是ERCP术后的最常见的严重并发症，占5%～10%[2-3]，过去15年来，PEP风险已经下降到了3%左右[4]，其中重症胰腺炎占11%，PEP死亡率约占3%。总的来说，风险的下降是因为更合理地选择ERCP适应证和操作手段，诊断性ERCP已经很大程度被EUS、MRCP取代，EUS、MRCP与诊断性ERCP一样准确，且没有导致胰腺炎的风险。

2危险因素及发病机制

PEP的发生与操作本身、患者等很多因素相关，在某些高风险操作中可达20%～40%。与患者有关的因素包括曾经有过ERCP术后胰腺炎的，可疑奥迪括约肌痉挛(sphincterof oddi dysfunction,SOD)的，女性患者，血清胆红素正常者。与操作相关的因素包括术中胆管括约肌球囊扩张者，插管困难者，胰管括约肌切开，1次或多次胰管造影均具有较高的术后胰腺炎风险；但与一般观点不同，操作例数少并不是胰腺炎的风险因素[3]。

PEP病因尚不明确，目前认为其发生可能有以下病理生理机制：插管对乳头或胰管的机械损伤，胰管或胆管括约肌切开时的电流的热损伤，造影剂注入胰管造成的静水压对胰管的损伤，造影剂对胰管的化学损伤，胰管损伤蛋白酶激活后造成的继发损伤，十二指肠镜及操作附件造成的感染。最主要的机制可能是ERCP操作造成乳头水肿、胰液排出不畅，造成胰管内压力增高，胰蛋白酶原在胰腺泡细胞内被激活。

3PEP的预防手段

3.1内镜技术PEP内镜技术的预防主要包括合理选择适应证，尽量减少插管次数和在胰管注入造影剂，在导丝引导下而不是通过造影剂指示下插管等。2014年欧洲消化内镜学会(ESGE)推荐对发生PEP高风险的患者(乳头切开、奥迪氏括约肌测压、胰管治疗)应预防性放置胰管支架[5]。研究表明短期预防性放置胰管支架是预防PEP的有效手段[6-7]。预防性放置胰管支架能够防止因操作后乳头水肿而导致的胰液流出不畅，但仅在英国的调查发现使用率不足一半[8]，原因主要是插管技术要求高，存在一定插管失败的可能性，胰管损伤的风险，还需要再次十二指肠镜拔除支架，放置支架还存在支架移位、支架断裂的风险。

3.2药物预防PEP的研究迄今进行了大量药物预防PEP的研究[2]，其中很多药物研究得出的结论是无效，或者各家报告的结果相互矛盾，预防PEP的药物主要作用分为以下几类：①减轻胰腺炎症;②降低Oddi括约肌的压力;③抑制胰酶分泌;④使蛋白酶失活。预防用药需要首先要考虑到安全性，其次是否容易获得，给药是否方便，费用效益比是否经济也是选择预防药物的重要因素。

3.2.1减轻胰腺炎症非甾体类抗炎药物通过抑制磷脂酶A2和前列腺素，从而打断急性胰腺炎的炎症级联反应，体外研究发现NSAIDs药物中吲哚美辛抑制PLA2的活性最强，其次是双氯芬酸[9]。多项荟萃分析显示，NSAIDs与安慰剂相比能预防轻度、中度和重度PEP的发生结论具有一致性[10-11]，与放置胰管支架相比能更有效预防PEP，并且具有更经济的优点。NSAIDs能明显降低PEP的风险，目前的研究发现双氯芬酸或吲哚美辛经直肠给药是有效的预防PEP方法，ESGE推荐对于没有禁忌证的患者，ERCP术前或术后使用双氯芬酸或吲哚美辛预防PEP。由于越来越多的数据证明NSAIDs预防PEP有效，使用NSAIDs预防PEP的使用率已从16%增长到35%[5]。糖皮质激素也具有抗炎作用，但是一项荟萃分析总结了6项关于激素的RCT研究(2448例患者)，发现糖皮质激素不能降低ERCP术后胰腺炎的发生率[12]。

3.2.2降低Oddi括约肌的压力降低Oddi括约肌压力的药物有硝酸甘油、硝苯地平等，其中对硝酸甘油研究较多，荟萃分析表明硝酸甘油能降低PEP发生率[13-14]，且舌下给药要优于透皮吸收剂或静脉给药；但也有一些研究未发现硝酸甘油能降低PEP发生率[15]。目前对硝酸甘油能否降低PEP发生仍存在分歧。ESGE并不推荐常规使用硝酸甘油预防PEP。硝苯地平、肉毒素、利多卡因等则未发现能预防PEP。

3.2.3抑制胰酶分泌理论上抑制胰腺外分泌，让胰腺“休息”，可以预防PEP。生长抑素(十四肽)和其人工合成类似物(奥曲肽)具有抑制胰腺外分泌的作用，但对生长抑素及其类似物的研究得出的结论经常与理论相悖。Andriulli等[16]总结了16项关于生长抑素的研究，结论是生长抑素统计学上可以降低ERCP术后的高淀粉酶血症，但生长抑素静滴不能降低PEP的发生率。2008年一项关于奥曲肽的荟萃分析发现奥曲肽不能有效预防PEP，但是其中几项大样本的研究(病例数大于200)却显示奥曲肽在统计学上能降低PEP发生率[17]；另一项荟萃分析发现当奥曲肽剂量≥0.5 mg时能降低PEP的发生率[18]；Omata等2010年荟萃分析表明生长抑素和大剂量的奥曲肽可能预防PEP，生长抑素的预防作用在大剂量用药或低剂量弹丸注射时对于PEP的高风险患者更为有效[19]。ESGE总结了近些年的相关研究认为，总体而言生长抑素或奥曲肽不能显著降低PEP的发生率，但特定的给药剂量或给药方式可能有保护作用，由于多项研究的荟萃分析未能得到一致性的结论，ESGE并不推荐生长抑素及奥曲肽常规用于PEP的预防。

3.2.4抑制蛋白酶的活化蛋白酶抑制剂可以防止蛋白酶活化，从而抑制胰蛋白酶活化所导致的急性胰腺炎的级联反应。一项荟萃分析结果表明未发现加贝酯或乌司他丁可以预防PEP，但萘莫司他预防PEP有效[10]。萘莫司他是一种新型蛋白酶抑制剂，比加贝酯半衰期长，药效更强，但分析发现萘莫司他或许只能降低低风险患者的PEP发生率，其预防作用需要更多研究。

3.3中医药预防PEP和ERCP术后胰腺炎的研究

3.3.1口服中药单连云等[20]应用柴芍承气汤预防PEP，结果显著降低了PEP发生率。临床研究表明清胰汤能够缩短ERCP疗程，减少并发症，降低手术率和病死率，其作用与降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素有关[21]；清胰汤能够降低重要的炎性递质如TNF-α、IL-6、IL-8水平，上调IL-10水平[22-23]；在常规疗法的同时给予清胰汤治疗，能减少ERCP术后高淀粉酶血症及急性胰腺炎的发生, 亦能加快血淀粉酶的恢复和临床症状的缓解[24]；刘存根等[25]选取125例患者分别于术前及术后4 h给予清胰汤、奥曲肽，结果发现术后中药组和奥曲肽组高淀粉酶血症的发生率及淀粉酶、CRP低于对照组，而术后24 h中药组IL-10低于奥曲肽组和对照组，表明清胰汤能抑制炎症反应；王实等[26]人通过对102例ERCP术的患者于术前2 h予以清胰汤水煎剂口服，探讨中药清胰汤能否预防ERCP术后胰腺炎及可能的作用机制，发现清胰汤组术后24 h的C反应蛋白、IL-6水平低于对照组，结论表明中药清胰汤能减轻ERCP术后的全身炎症反应。但该研究对入组患者进行ERCP术的原因和目的并未做研究，病例数量较少。还有大量的实验研究发现，清胰汤可调节AP模型动物炎症因子，减轻胰腺的病理损害，减轻肠道黏膜屏障损伤，改善胰腺血液循环，减轻胰腺组织坏死，降低内毒素浓度，减少肠道的细菌、内毒素移位。

3.3.2中药灌肠张廷凯等[27]通过观察清胰汤保留灌肠预防PEP的临床疗效，发现清胰汤灌肠组PEP发生率明显低于对照组，血清淀粉酶恢复正常的时间及症状缓解的时间亦明显短于对照组，且中药组不同时间血清淀粉酶水平明显均低于对照组。王苏丽等[28]观察了生大黄保留灌肠对PEP和高淀粉酶血症的预防作用，于术后ERCP术后30 min内给予生大黄保留灌肠，结论应用生大黄保留灌肠能有效降低ERCP术后高淀粉酶血症的发生率，但对术后胰腺炎的预防无统计学意义。其机制可能是生大黄对胰蛋白酶活性具有抑制作用，而且其抑酶的强度随应用浓度的增加而增加[29]。清胰汤由经方大柴胡汤化裁而来，能减少ERCP术后高淀粉酶血症及急性胰腺炎的发生,加快血淀粉酶恢复和临床症状缓解[30]。

3.3.3中药注射剂丹参有活血化瘀等功效，丹参能扩张毛细血管，改善胰腺的微循环。韦良宏等[31-32]探讨了丹参注射剂对预防ERCP术后高淀粉酶血症及胰腺炎的疗效，结论表明丹参注射液对ERCP术后高淀粉酶血症、胰腺炎有一定的预防作用。

3.3.4中药穴位外敷离子导入高文艳等[33]通过中药穴位外敷、离子导入的方式，观察 ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎的缓解情况，结论表明中药穴位外敷离子导入能促进术后合并高淀粉酶血症的患者血清淀粉酶的恢复,并能较好地缓解术后腹痛等症状。

4小结

PEP的预防是综合性的，包括患者的选择、内镜技术和药物预防。严格掌握ERCP的适应证，对高危患者采取适当的预防措施,可有效降低PEP的发生；多种预防方法联合用于PEP的预防将是以后防治PEP的研究方向之一。中西医结合方案能更有效地缓解病情，缩短治疗时间，且使用方便，降低了住院费。中药口服、灌肠或离子导入能缩短血清淀粉酶恢复正常的时间和临床症状缓解的时间，部分研究认为可以降低术后PEP的发生。目前研究存在的问题：①由大柴胡汤加减而成的清胰汤预防PEP及高淀粉酶血症的研究开展较少。②中药干预的时机与方式有待规范化：有术前2 h口服给药，术后1 h口服；术前及术后次日静脉给药；术后30 min灌肠，术前至术后3 d连续灌肠；还有研究提到连续用药7 d，但未提及何时开始用药。这就需要通过确立规范的中医化评估标准，在严格评估论证的基础上合理使用，才能发挥中药预防ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎优势。③很多研究未对入组患者ERCP术前诊断进行分层。

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[收稿日期]2015-08-31

[通信作者]孟捷，E-mail:dr.mengjie@gmail.com

[中图分类号]R0657.51

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)02-0225-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.039