梗阻性黄疸的中西医治疗进展

陈秋源，钟小生，谭志健

(1. 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2. 广东省中医院，广东 广州 510120)



梗阻性黄疸的中西医治疗进展

陈秋源1，钟小生2，谭志健2

(1. 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2. 广东省中医院，广东 广州 510120)

[关键词]梗阻性黄疸；外科治疗；内科治疗；中药治疗

梗阻性黄疸是由于直接或间接胆管梗阻所引起的以高胆红素血症、组织和体液黄染、胆管扩张为主要临床表现的一类疾病。其常见原因有胆总管或肝胆管结石、胆管良性狭窄、胆肠吻合口狭窄、肝门部胆管癌、胰头癌和壶腹周围癌等[1]。其病理机制是胆管梗阻后，梗阻上游胆管内压力不断增高，胆管逐渐扩张，最后累及毛细胆管而引起连接体破裂，胆汁经肝细胞膜间隙反流至肝窦，致使血液中直接胆红素增多。梗阻性黄疸发生后，胆汁不能进入消化道，有时同时合并肿瘤性因素，可造成机体一系列病理生理紊乱，主要包括肝功能损害、免疫功能下降、肠道屏障功能减退、内毒素血症、凝血功能障碍、营养不良等，因此梗阻性黄疸的治疗具有重要的意义。现将有关近年来治疗梗阻性黄疸的研究进行综述。

1梗阻性黄疸的外科治疗

利用外科手段积极处理病因是首要的治疗方法。外科手术能有效解除梗阻因素，保证胆汁引流通畅，恢复有效的生理循环，可中断患者黄疸的进程，恢复肝脏功能以及胃肠道的屏障功能。①对于肝胆管结石引起的梗阻性黄疸，其外科手术治疗的原则是去除病灶，取尽结石，矫正狭窄，通畅引流，防止复发[2]。根据肝内胆管结石数量、分布范围、肝管狭窄的部位和程度、肝脏的病理改变、肝脏功能状态等，可选择合适的手术方法，如胆管切开取石术，肝部分切除术[3-5]，肝门部胆管狭窄修复重建术[6-8]，肝移植术[9-10]。而对于术后结石残留、残留胆管狭窄等情况，可在手术后经T管窦道、胆管瘘道进入胆管清除肝胆管内残余结石[11]。随着内窥镜技术及介入手段的不断发展，经皮经肝胆道取石(PTCS)、经皮下盲襻胆道镜取石、经皮经肝胆管狭窄部扩张术等均可获得较好的临床疗效[12-15]。②对于肝外胆管梗阻，如肝门部胆管癌，其治愈性手术解除梗阻的方式是肝叶切除及肝外胆管切除、区域淋巴结及神经丛廓清及肝管-空肠Roux-en-Y吻合术[16]，而肝移植在理论上是可行的，是治疗肝门部胆管癌的新方向，可提高治疗肝门部胆管癌的疗效，但其临床疗效仍需更多的研究加以证实[17-18]。在一些中晚期的肝门部胆管癌患者中，姑息性胆管引流是暂时性解除梗阻性黄疸的一种手段，其包括经肝或经十二指肠途径的胆道介入[19-20]和外科手术引流[21-22]。③对于胰腺或壶腹部肿瘤，根治性(RO)切除以及胆管改道或重建是治疗梗阻性黄疸的首选方法，也是提高患者远期生存率的唯一手段[23]，如今除了可行传统的开腹标准胰十二指肠切除术外，还可在严格掌握适应证的情况下行保留幽门的胰十二指肠切除[24]，而随着科学技术的发展，这些手术还能在腹腔镜下甚至在机器人辅助下完成[25-28]。而姑息性手术虽然没有根除肿瘤，对于延长生存时间没有太大作用，但可以确切的减轻患者的肿瘤负担，减轻黄疸，解除疼痛，从而可以提高患者的生存质量。其主要方法包括：肝管空肠吻合术、胆管引流术、胆管支架植入术[29-32]。④对于肝门部胆管癌、胰头癌、壶腹部癌等肝外胆管恶性肿瘤合并黄疸患者，术前行胆管引流的必要性和方法选择历来是一个具有争议的学术问题，迄今仍缺少有力的前瞻性随机对照研究。而2011年《NCCN胰腺癌临床实践指南》(中国版)、2013版《肝门部胆管癌诊断和治疗指南》中仍推荐患者血清胆红素>200 μmol/L且同时需要大范围肝切除，或合并胆管炎、发热，或营养风险大，或需做选择性门静脉栓塞的肝门部胆管癌患者，或可能切除性胰腺癌患者接受新辅助治疗时进行术前胆管引流[16，33]。其中胆管引流的方法包括PTCD、PTBD、ENBD、内镜下胆管支架引流(ERBD)以及手术引流。

2梗阻性黄疸行术前减黄的时机以及减黄术后肝功能恢复时间的研究

梗阻性黄疸病因主要有炎症、结石及肿瘤等,可引起肝、肾、胃肠道以及凝血系统功能严重损害。梗阻性黄疸患者是否需要术前减黄是学术界一直争议的话题。术前减黄可使胆汁细菌培养阳性率显著升高,而且发生腹腔感染的患者腹腔感染灶分离出的致病菌与胆管培养的结果完全一致；减黄组术后总并发症、感染性并发症、腹腔脓肿发生率上升。胆管内支架的放置造成胆管壁纤维化、溃疡、胰腺炎发生,导致胆管周围组织微血管化、组织粘连增加、分离肝门血管难度增加,从而造成了手术时间的延长和出血量的增加。以上这是学者反对术前减黄的部分原因。

然而，大部分的学者并非完全反对术前减黄。文献[34]报道，上海交通大学医学院附属新华医院普外科全志伟等的意见是，对于高龄、重度黄疸(血胆红素>170～304 μmol/L)且持续时间较长、凝血酶原活动时间明显延长、合并严重胆管炎、全身状况极差、血浆白蛋白显著降低、无法耐受手术且估计可以手术切除的患者,在进行其他积极的术前准备同时,可考虑施行术前减黄。哈尔滨医科大学附属第一临床医院普外科姜洪池教授的意见是：①血清胆红素350 μmol/L;②可见黄疸已超过2周;③凝血酶原时间明显延长;④具有上述情况之一项的前提下年龄不小于65岁；⑤已发生梗阻性化脓性胆管炎。中国医科大学附属第一医院胃肠胰腺外科田雨霖教授的认为由于短期黄疸患者增加, 减黄标准提高到171 μmol/L(10 mg/dL)，并且对60岁以下、黄疸时间短(<2周)、体力强的患者,减黄标准确定为205.2 μmol/L(12 mg/dL)。近年来他们对减黄的掌握更加灵活,减黄标准确256.5 μmol/L(15 mg/dL) 。成都军区总医院全军普外中心田伏洲教授团队制定了一个经验性公式:减黄指标=年龄×3+TBil(单位为μmol/L), 若减黄指标>380 μmol/L，则应减黄，若<380 μmol/L，则可直接手术。

对于减黄术后肝功能恢复时间问题，文献[34]报道，全志伟教授认为术前胆管引流与手术的间隔时间较短，无法使胆红素降低到一个较好的水平，某些肝功能较差者需要引流2～6周后才能恢复。秦鸣放教授针对术前减黄患者术后效果反而不佳的情况，认为可能原因是正常肝功能的恢复需2～6周,而临床上术前减黄治疗与手术的间隔平均时间仅为2.6周。并且在引流2周后，总胆红素下降至170 μmol/L以下，谷氨酸转氨酶降至100 IU/L以下时行手术治疗较为安全。苗毅教授亦赞成通常减黄2周以上，胆红素一般下降到原水平的50%以下。田雨霖教授认为经过PTBD或ENBD进行减黄2周左右, 待血清胆红素< 171 μmol/L(10 mg/dL)行手术治疗。田伏洲教授则创新性提出引流后TBil每周递减率(WDR)是减黄术后重要的预后指标。WDR=(上周TBil-本周TBil)/上周TBil×100%。连续2周以上WDR≥30%者不论年龄大小手术效果都较好，提前手术的效果也很满意。

3解除梗阻病因后的内科治疗

对于梗阻性黄疸的治疗，解除梗阻是根本，胆管减压是基础，控制感染是关键。一般认为，通过各种外科手段解除梗阻性黄疸的病因后，黄疸症状即可逐渐消退，随之而来的是已经存在的胆管感染。因此内科及时恰当的处理胆汁淤滞和胆管感染是梗阻病因解除后的重要治疗方式。

不管是怀疑还是已经出现胆管感染的患者，都推荐立即使用抗菌药物及进行胆汁培养和血培养[35]。在选择经验性治疗的抗菌药物时需综合考虑抗菌药物的抗菌谱、胆管感染的严重程度、患者的肝肾功能等因素，在明确致病菌后，再根据药敏试验结果针对性使用抗生素[36]。

梗阻性黄疸患者容易引起肠内细菌增殖和移位，其结果是产生炎性细胞因子，可并发全身炎症反应综合征或败血症。胆汁的回输可使胆汁酸的肝肠循环恢复正常，促进胆汁酸与细菌的相互作用，使肠道内菌群正常化。有研究表明，在行胆汁外引流的患者中，给予内服胆汁(或胆汁回输)可促进黄疸消退、促进排便，并能改善食欲、营养状态、血液凝固功能(改善维生素K的吸收)和肠道屏障功能等[37]。而黄疸患者常合并食欲不振和十二指肠溃疡，应用鼻饲管输入合生素行肠内营养，可改善术前营养，预防肠道细菌移位引起的感染[38-39]。

积极给予利胆、降酶、护肝等内科治疗，可进一步促进肝功能恢复以及黄疸消退。①常用的利胆药物有鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等，均可明显改善瘙痒、黄疸症状并降低血清胆红素、ALT、AST 和γ-GT水平[40-43]。②肝细胞保护剂能够稳定肝细胞膜、降低毒物对肝细胞的影响、参与体内核苷酸和能量代谢和促进蛋白质合成。此类药物包括还原型谷胱甘肽、阿拓莫兰等，能够使总胆红素恢复正常，可作为护肝药物的一线用药[44-47]。③降转氨酶药物包括联苯双酯、甘草酸、甘草酸二铵等，联苯双酯能够可逆性抑制肝脏中ALT活性、保护肝细胞膜、减轻肝损伤等作用，从而改善肝功能；甘草酸二铵为甘草酸、甘氨酸及半胱氨酸的合剂，作用类似于肾上腺皮质激素的非特异抗炎作用，可明显降低血中转氨酶，反复临床验证此类药物降酶效果确切。

此外，维持内环境稳定，给予营养支持，补液支持等治疗，在治疗梗阻性黄疸的全身治疗中具有同样重要的意义[48]。

4中医中药治疗梗阻性黄疸

梗阻性黄疸在手术解除梗阻后，给予患者西药等治疗，肝功能损害可得到不同程度的恢复，黄疸也可逐渐消退。但常规治疗的患者减黄时间较长，肝功能恢复较慢，不利于患者的全面恢复，在术后配合中医药治疗以促进减黄，改善肝功能，在临床上具有较大的实用价值。

4.1中医对梗阻性黄疸的认识古代对黄疸的病因病机认识是以湿热内蕴、湿热瘀互结、脾虚夹湿为主，如《伤寒论》云：“两阳熏灼，其身必黄……此为瘀热在里，身必发黄。”《金匮要略》曰：“黄家所得，从湿得之。”《辨阳明病脉证并治》中亦有“太阴者，身当发黄”的描述。治疗以祛邪、健脾为要，采用利尿、泻下等方式以祛邪外出。其中，利小便则是黄疸病的重要治法，《伤寒论》曰：“伤寒六七日，身黄如橘子色，小便不利，腹微满者，茵陈蒿汤主之”。《金匮要略》云：“诸黄，腹痛而呕者，宜柴胡汤。”

但随着现代医学的诊断以及治疗的快速发展，这些治法在对梗阻性黄疸这类疾病的疗效有一定的局限性。当代名医关幼波教授提出：“治黄必治血，血行黄易却；治黄需解毒，解毒黄易除；治黄要治痰，痰化黄易散。”从血瘀、痰毒论治黄疸，这为现代治疗梗阻性黄疸，特别是难治性黄疸提供了新的治疗思路。目前认为，由于肝郁气滞，肝胆湿热，气血瘀滞，胆汁瘀积，结聚而成石，致使“中清之腑”成为不清之腑，气机运行不畅而郁积肝胆。治疗以泻热、疏肝、利胆、利小便为主。但在结石、肿瘤等有形之邪导致的黄疸治疗中，利小便、泻热的方法难以达到理想效果。因为，黄疸为湿热痰毒久郁血脉而成，病在血分，郁久化热，热煎液成痰，痰阻血络，血液瘀滞，可致痰瘀互结，气机阻滞，脉道不通使黄疸加重，久而不退。

4.2中药在改变胆管系统胆汁淤滞状态方面的作用中药在改变胆管系统胆汁淤滞状态方面的作用可概括为促进肝细胞分泌胆汁、增加胆汁分泌；增加胆管压力；协调十二指肠和胆管系统平滑肌的运动；增加血浆缩胆囊素水平及调节蛋白表达,从而增加胆管系统动力及协调力；调节与胆汁分泌有关的胃肠激素水平等。日本Kobayashi等[49]和Kaiho等[50]早在2001年和2008年研究显示茵陈蒿汤(Inchinkoto，ICKT)在不同的口服剂量和频率上明显降低了胆管闭锁手术后患者和肝部分切除术后患者的血清总胆红素、增加胆汁分泌，从而改善术后肝功能情况。国内巫资明等[51]研究亦证实，在茵陈蒿汤基础上合用大柴胡汤治疗三镜联合治疗结石性梗阻性黄疸术后患者，可加快黄疸消退时间，减少住院时间。钟小生等[52]研究发现在西药常规治疗基础上，给予中药针剂复方丹参注射液可降低梗阻性黄疸患者术后的AST、ALT、TNF、TBil水平，改善肝脏实质细胞、Kupffer细胞的功能。

4.3中药在调节全身免疫功能的作用梗阻性黄疸时机体免疫功能处于应激状态，各种炎性细胞因子的释放增加，并存的负氮平衡、胰岛素抵抗、高血糖症加上各种免疫因子的消耗剧增，导致以细胞免疫损害为主的免疫功能低下[53]。杨秀竹等[54]在梗阻性黄疸患者行手术治疗后，给予血塞通和氟美松药物，同时口服利胆扶正颗粒(主要成分为茵陈蒿、黄芪)，发现中药口服明显提高了术后CD4+、CD4+/CD8+的表达水平，提示该中药可调节梗阻性黄疸患者机体免疫功能，预防术后胆瘀症的发生。姚昶等[55]研究发现利胆活血方(方含茵陈、栀子、制大黄、丹参、虎杖等)在促进T淋巴细胞总数水平、CD4+水平恢复有一定疗效，可提高患者术后细胞免疫功能，增强机体抗感染能力。周文策等[56]应用中药针剂舒肝宁注射液治疗梗阻解除术后黄疸患者，可明显增加机体CD4+细胞、NK细胞的表达水平和CD4+/CD8+比值，缓解临床症状，促进肝功能恢复，提高机体免疫力，增强体质。

4.4其他作用在解除梗阻后的患者当中，部分患者会出现胃肠功能失调的症状，如腹痛腹胀、大便不通等，原因可能与腹部手术本身、麻醉引起消化道自主神经麻痹或功能紊乱，以及长期胆管梗阻引起的肠道菌群失调等有关。有研究表明吴茱萸热敷腹部可促进腹部术后患者的肠鸣音恢复，同时促进术后胃动素分泌，促进胃肠运动，加快排便时间，从而加快患者快速康复，减少患者痛苦及费用[57-58]。对于恶性梗阻性黄疸患者，在行PTCD或ENBD术后服用菌陈术附汤加减，或茵陈蒿汤合大柴胡汤加减，或自拟中药疏肝利湿方(方含柴胡、郁金、茵陈、金钱草、车前子等)均可有效改善皮肤巩膜黄染及皮肤瘙痒等全身症状，从而提高肿瘤晚期患者的疗效及生存质量[59-61]。

5小结

目前关于经减黄手术后的梗阻性黄疸患者的中医临床研究甚少，且研究方法单一。金辉等[62]观察自拟利胆消黄汤联合针灸治疗梗阻性黄疸术后持续黄疸的患者，结果显示该方法可明显降低术后持续黄疸患者的血清胆红素。Watanabe等[63]则研究了在恶性梗阻性黄疸患者行穿刺引流或切除手术前，给予茵陈蒿汤口服治疗，结果表明茵陈蒿汤可降低患者的总胆红素以及转氨酶水平，而且通过免疫组化等方法证实茵陈蒿汤可提高胆汁淤滞的肝细胞的MRP2表达水平，从而发挥其对梗阻性黄疸患者的利胆保肝作用。

目前国内外对梗阻性黄疸的治疗，根本在于有效解除梗阻病因，保证胆汁引流通畅，恢复有效的生理循环，从而加快肝脏功能、肠道屏障功能以及全身免疫功能等恢复。运用现代治疗手段以及传统中医药治疗梗阻性黄疸，不但取得了可靠疗效，而且在临床疗效、减少毒副作用、经济方便、利用推广等方面均有较大优势，对患者全面恢复起到积极的作用。

然而，对于梗阻性黄疸的患者，最重要的是采取个体化治疗，充分发挥现代医学与传统医学对患者治疗的最大效益。在临床实践中发现，有一部分患者在出现临床黄疸前就已经长时间存在胆汁淤滞，甚至伴有区域性的肝损害、肝硬化、肝萎缩等情况。由于长期的梗阻性黄疸、胆汁淤滞，导致肝细胞的线粒体能量产生功能表现低下，肝细胞对胆红素的摄取排泄能力下降及肝内广泛的微小胆管结构与功能受到损害。这些患者即使经外科胆管减黄引流手术后，肝脏的正常解毒、排泄胆汁、合成凝血因子及白蛋白等功能长时间未能恢复。这些情况常见于肝内多发胆管结石及肝门部胆管癌患者中。

以上文献提示，对于经减黄引流术后梗阻性黄疸的患者，中医中药可以在这方面发挥其特有的作用，期待有更进一步的前瞻性临床研究来阐明其疗效机制。

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[收稿日期]2015-01-15

[中图分类号]R575

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)02-0221-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.038