五羟色胺与慢传输型便秘关系研究进展

王 博，米东飞，赵 发，赵士彭

(河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051)



综 述

五羟色胺与慢传输型便秘关系研究进展

王 博，米东飞，赵 发，赵士彭

(河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051)

慢传输型便秘；5-羟色胺；肠神经系统

慢传输型便秘(STC)又称慢通过性便秘或结肠无力，以结肠传输时间延长、进食后结肠高振幅推进收缩减少为特征，主要症状为便意消失、排便次数减少、粪便干硬、排便费力，一般伴有腹胀，症状顽固，多发生于育龄期妇女，而且随着时间的推移其症状逐渐加重，严重影响生活质量[1]。本病占慢性便秘的16%～40%,并且随着生活质量的提高,其发病率有升高趋势。目前有关STC发病机制的研究主要集中于对肠壁神经结构、Cajal起搏细胞、水通道蛋白等的分布及表达量进行相关研究。然而，肠神经系统(ENS)对胃肠道功能的调节必须通过5-羟色胺(5-HT)信号系统来介导，肠神经元释放P物质、NO、VIP等神经递质，首先必须通过5-HT作用于肠神经元进行信号传导。现将近年来5-HT与慢传输型便秘关系的研究情况综述如下。

1 5-HT的来源与分布

食物中的色氨酸是5-HT合成的主要原料，色氨酸在5-HT能神经元或肠嗜铬细胞(EC)内经色氨酸羟化酶(TpH)催化生成5-羟基-L-色氨酸，后者在L-氨基酸脱羧酶的作用下生成5-HT。TpH是5-HT合成的限速酶，它有两种同工酶:TpH1和TpH2。TpH1主要存在于EC和肠壁肌间神经丛的5-HT能神经元内，TpH2主要存在于中枢神经系统(CNS)中，同时它也是一种基因产物，所以，5-HT可以在EC、ENS和CNS同时进行。由于外周的5-HT无法透过血脑屏障，所以中枢与外周的5-HT合成互不影响，但脑-肠轴的神经内分泌活动受到双向调控。

5-HT是参与调节胃肠道运动和胃肠分泌功能的重要的单胺类神经递质和旁分泌信号分子。人体大约95%的5-HT来源于消化系统,其中90%由肠嗜铬细胞中的TpH1合成、分泌,10%位于肠道神经元[2]，在肌间神经丛血清素能神经元内经TpH2催化、合成。5-HT作用多种多样，其在引发胃肠蠕动和分泌反射,以及协调肠壁血管的舒张与收缩、调节内脏感觉中起关键作用。近年来大量人体和动物实验证明5-HT与感觉异常及肠道动力有关[3]。Gershon[4]研究发现，被敲除TpH2的小鼠神经元中的5-HT合成受阻，血清素能神经传递缺失，从而导致结肠动力减弱，结肠传输时间延长。因为神经源性5-HT 不仅是一种神经递质，也是ENS发育的重要生长因子，敲除TpH2后肠肌间神经丛发育不完整。Liu等[5]研究发现，5-HT能神经元可能直接或间接影响运动神经元、Cajal间质细胞和平滑肌，也提示神经源性5-HT可能具有调控结肠运动的作用。

2 5-HT与脑-肠轴

近年来，脑-肠轴异常的研究已经成为STC机制研究的重点[6]。肠道的神经支配及调节是由ENS 和CNS协同完成。ENS 是由一级感觉神经元、中间神经元、支配胃肠效应器的运动神经元组成的独立的神经系统。胃肠道的运动很大程度上受到ENS的调控，而不是直接接受CNS的调控，因此胃肠运动具有相对的独立性，并且通过一系列的神经反射将胃肠道与CNS联系起来。神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次的相互协调作用来实现。第1层次是肠神经系统的局部调控；第2层次位于椎前神经节，接受和调控来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息；第3层次是中枢神经系统，由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，经过整合，再由自主神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功能的调节称为脑肠互动。外周神经与周围神经系统之间的双向信号传递的异常改变导致内脏感觉、动力功能的异常。STC患者所表现出的胃肠症状表明脑肠之间信号传递的异常改变。

5-HT信号系统在胃肠道功能紊乱及脑-肠交流中发挥了重要的作用。5-HT信号系统参与调节人体情绪、睡眠、食欲和代谢活动等多种生理功能。5-HT信号分子的异常改变导致众多中枢神经系统异常性疾病的发生，如焦虑、抑郁以及精神分裂等。5-HT受体激动或抑制剂以及5-HT重摄取抑制剂等可以成功地调节胃肠功能紊乱以及多种生理功能失调。

3 5-HT受体亚型与表达

5-HT受体共包含7种类型，至少包括25个受体亚型[7]。5-HT调控肠道运动、感觉和分泌的作用正是通过与这些受体结合而发生作用的。目前研究最多的与STC有关的主要是5-HT1，2，3，4，7受体以及5-HT转运体(SERT)。

3.1 5-HT1受体 5-HT1受体有8种亚型，分别是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT1G以及5-HT1P,是5-HT受体最大的亚家族。而5-HT1A是与STC的发生发展联系最为紧密的亚型。5-HT1A受体主要表达在中枢及肠神经元的肌间神经丛以及黏膜下神经丛，它通过与G蛋白耦联进行信号转导，从而抑制腺苷酸环化酶的活性，使得第二信使环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)合成减少，进而激活钾离子通道，导致膜发生超极化，能够抑制兴奋性突出后电位,导致平滑肌松弛，降低肠道平滑肌动力,同时调控组胺的释放和肥大细胞脱颗粒[8]。Gershon[9]研究发现，黏膜下神经丛的内在初级传入神经元通过黏膜特异性5-HT1P受体诱发肠蠕动和分泌反射，5-HT1P受体同时也能介导肠神经元对5-HT的慢反应和肠神经系统中的慢兴奋性5-HT能神经传递。

3.2 5-HT2受体 5-HT2受体也是一种是G蛋白耦联受体，它包含3种亚型，5-HT2A、5-HT2B与5-HT2C，而其中最重要的是5-HT2B受体。通过研究发现，5-HT2B受体主要在人的结肠平滑肌尤其是纵形平滑肌以及肌间神经丛表达，结肠黏膜层也有少量分布，能够调节结肠的兴奋效应[10]。Ohashi-Doi等[11]研究发现，5-HT与5-HT2B受体结合后可直接兴奋平滑肌，使平滑肌收缩。Bassil等[12]研究发现，5-HT2B受体拮抗剂RS-127445 通过竞争结肠平滑肌肌间神经丛上的5-HT2B受体来抑制结肠的运动，从另一方面表明结肠平滑肌的收缩是通过激活肌间神经元上的5-HT2B受体引起的。

3.3 5-HT3受体 5-HT3受体是胃肠道5-HT受体亚型中非常重要的一种。它是5-HT受体家族中唯一的配体门控阴离子通道大家族成员,为突触后受位。5-HT3 受体主要分布在胃和结肠的神经元中[10]。在人的结肠中，5-HT3 受体主要分布于黏膜下、肌层的肠神经系统，其中以肌间神经丛明显[13]。而在大鼠胃肠道中以肌间神经丛和黏膜下神经丛多见，集中在神经元浆膜附近、黏膜和黏膜下的神经纤维上[14]。 5-HT与5-HT3受体结合可使细胞膜去极化，细胞内Ca2+浓度增加，进而兴奋中枢神经元和外周神经元，最终起到调节催吐和炎症反应的作用。

3.4 5-HT4受体 5-HT4受体是胃肠道5-HT受体亚型中研究较为深入、作用也是非常重要的一种，它广泛分布于脑和外周组织中。在外周组织中，5-HT4受体主要分布于胃肠道、心脏和膀胱，而在胃肠道中，肠神经元、肠平滑肌细胞、肠上皮细胞中均有表达。研究发现，5-HT4受体在结肠主要分布于黏膜层、黏膜下层及肌层，其中以黏膜层和肌间神经丛明显[15]。5-HT4受体具有双重作用,分布于肠神经元上的5-HT4受体在与肠黏膜层上EC分泌的5-HT结合后，调控胆碱能系统的神经递质的释放，激发分泌、蠕动反射，促进肠道蠕动；分布于肠平滑肌上的5-HT4受体，可以直接调控肠道平滑肌的运动，导致肠道平滑肌的舒张。

3.5 5-HT7受体 5-HT7受体是近年发现确定的一个G蛋白耦连受体，存在于人和动物的多种组织中。5-HT7受体广泛分布于中枢神经系统及消化道，在中枢神经系统位于海马、丘脑、下丘脑及中缝核，参与情绪、生理节奏等生理功能的调节。在消化道，它主要分布于肠肌间神经丛和黏膜下神经丛以及平滑肌上[16]。Guseva等[17]研究发现，5-HT7受体在小肠淋巴组织中也有少量分布。5-HT7受体与胃肠感觉、运动功能密切相关，Martinez等[18]研究发现，5-HT7受体可调节人结肠和豚鼠回肠平滑肌松弛。黏膜受刺激后EC释放5-HT，通过5-HT7受体激活AH神经元，依次激活下行神经元，导致平滑肌松弛，并且5-HT7受体可藕联腺苷酸环化酶，调节单磷酸腺苷的合成而直接导致平滑肌松弛。

3.6 5-HT转运体 SERT主要分布于肠黏膜层、黏膜下层、肌层以及肌间神经丛，以黏膜层和肌间神经为主[13]。5-HT在完成其生理功能后，必须被灭活，否则会造成中枢神经系统功能的紊乱，如焦虑、抑郁以及精神分裂症等。而神经系统细胞膜上表达特异性的SERT可以将发挥完作用的5-HT转运至细胞内，在线粒体内的单胺氧化酶的作用下转变成5-羟吲哚乙酸而进行降解、灭活。研究发现，被敲出SERT基因的小鼠，其肠道功能发生紊乱，出现类似肠易激的症状，这可能与肠道局部5-HT水平增加，导致5-HT受体脱敏有关[19]。SERT是细胞外5-HT的最有力的调控者，与5-HT具有很高的亲和力，从而严格控制5-HT神经递质的强度和持续作用时间，因此SERT的变化可引起多种生理功能紊乱[20]。

4 5-HT在慢传输型便秘患者中的应用

5-HT1A受体与人类的焦虑、抑郁、性活动、阿尔茨海默症等都有密切联系。丁建华等[13]研究发现，5-HT1A受体在STC患者结肠肌间神经丛表达升高可引起肠动力下降，提示5-HT1A受体拮抗剂可能促进STC患者结肠的蠕动。然而STC患者大多数都有焦虑、抑郁症状，而目前临床上大多应用5-HT1A受体激动剂来对STC患者进行抗抑郁和焦虑治疗，如抗抑郁药吉吡隆，抗焦虑药坦度螺酮等,从而缓解STC患者的伴随症状。

5-HT2B受体与STC的关系主要表现在5-HT2B受体在STC 患者结肠平滑肌层的表达降低，这提示5-HT2B受体的激动剂可能提高结肠平滑肌的兴奋性效应，使结肠动力增强，促进肠蠕动[21]。然而 Morita等[22]研究发现5-HT2B受体拮抗剂未能增强结肠动力，所以5-HT2B受体亚型还需要我们进一步进行研究。

5-HT3受体与STC的发生发展有着密切的关系。索静宇等[23]研究发现，5-HT3受体在大鼠胃、小肠、结肠黏膜的表达降低,提示STC胃肠道存在5-HT3受体的表达下调。5-HT3受体一方面可传递肠至脑的信息，介导胃结肠反射，另一方面又参与胃肠动力的产生[24]。5-HT3受体的表达下调一方面影响了肠感觉向脑的传递,使便意减少；另一方面又使胃肠动力减弱,减慢了胃肠道的传输,从而诱导便秘产生。5-HT3受体拮抗剂能够延迟结肠以及全肠道传输时间，同时它还能够促进肠道水分吸收与大便黏稠度，抑制餐后肠蠕动，最终导致结肠传输缓慢。

5-HT4受体是目前临床上研究最多的一种受体。研究发现5-HT4受体在STC患者结肠黏膜层和肌间神经丛表达下调，引起肠蠕动减弱，肠分泌反射不能正常进行，这可能是STC发生、发展的重要机制[13]。大量研究证明5-HT4受体激动剂可以增强肠蠕动，能缩短STC的结肠传输时间[25]。普芦卡必利是目前临床上研究较多的一种高选择性5-HT4受体激动剂,它可以改善肠道功能，加快结肠传输速度，同时还可以缓解腹痛、腹胀，改善便秘型肠易激综合征(IBS)的肠道运输功能[26]。同时普芦卡必利还具有修复、重塑损伤的肠壁神经丛的作用[27]。Kawahara等[28]研究发现，5-HT4受体激动剂可以促进肠道神经系统的重建。Takaki等[29]发现激动5-HT4受体可以恢复直肠切除吻合术后模型动物的排便反射。这也从另一方面说明5-HT4受体激动剂通过修复、重塑受损的肠肌间神经丛而改善肠道功能，加快结肠传输。

5-HT7受体阳性细胞在小肠主要分布于黏膜下层神经丛，在结肠主要分布于肌间神经丛[16]。Glatzle等[14]研究发现，STC患者的结肠平滑肌中5-HT7受体的表达增高，可能导致结肠平滑肌松弛，这从另一方面提示5-HT7受体的高表达抑制了肠蠕动以及肠分泌反射的正常进行，从而参与了STC的形成。同时也说明5-HT7受体拮抗剂，如sb-269970-a和sb-656104-a，可能会增强结肠蠕动，加快结肠传输。目前5-HT7受体拮抗剂正处于基础研究阶段，这也为我们治疗STC提供了一个新的药物靶点。

SERT与STC的形成也有一定的关系。研究发现，SERT在黏膜层及肌间神经丛的表达下调，而STC患者的结肠常伴随5-HT表达的升高[13]。5-HT在完成其生理功能后，必须被灭活，否则会造成胃肠道功能的紊乱，而其降解、灭活是由SERT负责介导的。这些充分说明SERT的表达下降可能是STC发生的机制之一。Li等[30]研究显示，STC患者结肠组织中孕酮受体(P4R)表达升高，孕酮通过作用于SERT促使肠道环行肌收缩减弱，从而降低肠道动力，增加粪便通过结肠时间。

5 结 语

总之，随着研究的不断深入，5-HT信号系统在STC中的病理、生理以及治疗中的作用逐渐明晰。目前临床上研究较多的是5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT7受体以及SERT。然而对于5-HT受体亚型表达异常的产生机制以及5-HT与其他肠神经递质的作用，尚有待作更深入的研究，从而为STC的治疗提供更好的药物治疗选择。

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赵士彭，E-mail：2818825602@qq.com

河北省2015临床医学优秀人才培养和基础课题研究项目(361005)

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