套细胞淋巴瘤的治疗策略

杨海燕，吴梅娟

套细胞淋巴瘤的治疗策略

杨海燕，吴梅娟

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的一种独特类型的淋巴瘤，占NHL的3％～10％［1］。中国淋巴瘤研究协作组（CLSG）2011年报告的24个中心10 002例淋巴瘤病例，MCL占NHL的3.5％，占B细胞NHL的4.6％［2］。其特征性染色体改变包括t（11；14）即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间易位，导致细胞周期调节蛋白D1（Cyclin D1）的过度表达，引起细胞增殖失控［1］。MCL为不可治愈的淋巴瘤，中位生存期为3～5年，中位发病年龄60～70岁，临床表现高度异质性，初诊时多数表现为Ann Arbor分期中的III期或IV期病变，通常包括骨髓、外周血和胃肠道等结外部位的侵犯；但少数患者（＜15％）临床表现为惰性病程，可生存数年［3］。治疗上无标准广泛接受的一线方案，年龄较轻而无基础疾病的患者多采用联合阿糖胞苷为主的免疫化疗，然后进行自体外周血干细胞移植；复发患者多采用联合新药包括硼替唑米、雷那度胺、雷帕霉素抑制剂的治疗。本文将就MCL治疗中的一些热点问题进行阐述。

1　“Watch and Wait”策略

研究发现约15％的MCL患者临床表现为惰性病程，初诊到需要治疗的时间超过2年，患者多表现为较低的功能状态评分（PS），正常的乳酸脱氢酶，脾脏肿大，血液及骨髓累犯，但通常无明显的淋巴结肿大［4］。Martin等［5］分析了97例MCL患者，其中约1/3患者无症状且无血象异常、大包块及脏器累犯，平均治疗时间为12个月，其中14例患者观察超过12个月甚至更长，3例患者观察超过了5年。临床如何诊断惰性MCL是困难的，欧洲MCL工作组提出了一个基于年龄、功能状态评分、乳酸脱氢酶及白细胞计数的套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分标准，对于MCL的危险分层有一定的指导性意义［6］。研究提示，一些生物标记物如转录因子SOX11阴性、有免疫球蛋白重链基因可变区（IgHV）突变及无复杂核型改变提示患者为惰性临床表现［7］。在一些高度选择的特殊患者，观察时间可延长至数月至数年。推荐此类患者在确诊后2年内每3个月进行临床观察及评价决定何时开始抗肿瘤治疗［8］。

2年龄较轻体质良好患者一线治疗

HyperCAVD方案是目前NCCN指南推荐的一线诱导方案，总反应率（ORR）和完全缓解率（CR）为83％和72％，5年的总生存（OS）和无进展生存率（PFS）分别为73％和61％。随访10年（中位随访时间8年），中位OS未达到，中位治疗时间（TTF）4.6年。但此方案血液学毒性较大，4例出现继发肿瘤为骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），3例死于急性感染，3例死于继发MDS，1例死于肺出血，1例不明原因死亡，治疗相关病死率为8％［9］。欧洲淋巴瘤协作组开展的一项II期临床研究入组60例＜66岁初治MCL患者行自体外周血干细胞移植（APBSCT），93％患者对RCHOP方案有反应，但仅12％患者获得CR，继续RDHAP方案诱导化疗后，CR率增加至57％。中位随访67个月，5年OS为75％，无治疗相关病死率［10］。初治年轻MCL患者的III期前瞻性LYSA研究显示，ORR率可达96.9％，移植后CR率可达92.7％，3年的PFS为75％，3年OS为83.4％。提示此方案可作为未来年轻MCL患者的另一个优选的诱导方案。

3　老年且体质良好患者一线治疗方案

不适合行移植治疗的老年MCL患者RCHOP方案仍然是一线选择。Rummel等［11］报道利妥昔单抗联合苯达莫司汀（RB）方案治疗惰性淋巴瘤显示，ORR 为88％，CR为42％，未出现严重血液学毒性。德国惰性淋巴瘤协作组比较RCHOP方案与RB方案治疗惰性淋巴瘤和MCL的效果，尽管两组有相似的ORR，但RB组有较高的CR（=0.03），PFS更长（54.8个月，=0.0002）［12］。RB方案耐受性好，且无心脏毒性，推荐老年且有临床症状的患者接受RB方案化疗。而对于不能耐受联合化疗的老年患者，推荐使用利妥昔单抗+雷纳度胺治疗，有效率为92％，CR64％，2年无病生存率可达85％［13］。

4　维持治疗的地位

在老年患者中维持治疗可以提高PFS，欧洲MCL协作组将316例接受过R-CHOP或R-FC方案且达到PR或者CR的老年患者分成两组，分别接受每2个月1次的利妥昔单抗或人干扰素-（INF-）治疗，直到疾病进展。显示接受利妥昔单抗进行维持治疗患者中位缓解期显高于INF-组（75个月27个月，＜0.05），但两组OS无明显差异。在RCHOP初始治疗组中，接受R维持的具有更高的4年OS（87％63％，=0.005）。因此，不适合移植的老年患者接受RCHOP方案化疗后建议利妥昔单抗维持治疗。硼替佐米是复发难治的MCL治疗选择之一，将其作为维持治疗目前仍仅限于临床试验。Grant等［14］发现，硼替佐米维持可显著增加4年PFS（50％19％）。因此，硼替佐米作为维持治疗拥有其优越性，但仍待更多的实验数据去证实。

5　二线移植的地位

ASCT作为一线移植的疗效是肯定的。Brian等报道了接受Hyper（R）-CVAD或（R）CHOP作为初始化疗的56 例MCL患者，36例患者一线诱导化疗CR1/PR1后接受自体移植，另20例患者疾病进展时接受自体移植，根据缓解状态的不同，CR状态下3年PFS和OS在一线移植组及复发后再移植组分别为93％和46％，PR状态下接受移植则分别为63％和36％［15］。因此，在初始治疗阶段未接受过自体干细胞移植的合适患者可考虑一线诱导化疗后复发再次化疗缓解时可行自体干细胞移植。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）常被用来治疗复发且对化疗敏感的MCL患者［16］，目前尚无前瞻性随机数据比较一线自体移植和异基因移植的优劣。Hoster［17］发现，allo-HSCT和ASCT在化疗后缓解的患者OS及PFS中并无显著差异，然而allo-HSCT有着相当高的移植相关病死率（25％3％），因此不建议一线缓解后常规行异基因移植，复发后已经接受过自体干细胞移植的合适患者可以尝试异基因造血干细胞移植。高MIPI患者能否从一线异基因移植中获益尚需前瞻性研究证实。

6　复发难治

对于复发难治性MCL患者，在传统化疗方面目前尚并无标准方案，建议选择非交叉耐药方案，无论何种化疗方案缓解期一般不超过1年。对于年龄较小（＜65岁）同时有条件接受异基因干细胞移植的患者，allo-HCT均应被首先考虑作为复发后的一线治疗方案。挽救化疗方案包括利妥昔单抗、阿糖胞苷、苯达莫司汀或吉西他滨等。对于无合适供者的年轻患者，可以接受利妥昔单抗维持治疗、RIT或者其他针对性化疗方案。对于一般情况尚可的老年患者，或者不适合移植及异基因干细胞移植后复发的患者，需根据其ki67表达水平进行分层治疗。对于ki67高表达的患者，可以选用利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷（R-BAC）或利妥昔单抗+阿糖胞苷+硼替佐米（R-HADB）方案，对于ki67表达水平较低的患者，应选用苯达莫司汀疗法联合替西罗莫司（BERT）或雷那度胺（R-2B）方案化疗。对于一般情况差的老年患者，治疗应以提高生活质量为主，口服化疗，激素或者放疗或许是较好的选择。

目前被批准用于MCL的新药包括：硼替佐米、替西罗莫司、雷那度胺等，单独使用有效率分别为33％（8％CR）［18］、41％（4％CR）［19］、35％（12％CR）［20］。Wang等［21］联合雷那度胺和利妥昔单抗治疗复发患者，其有效率可达到58％，CR 33％。最近酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼被FDA批准用于治疗复发难治的MCL［22］，ORR可达68％，CR21％，可以用于硼替佐米耐药的患者。然而尽管依鲁替尼的中位PFS仍只有13个月。Idelalisib，一种作用类似于依鲁替尼的与B细胞受体结合的PI3K酶抑制剂，对于治疗复发难治的MCL，ORR可达40％，但CR仅5％［23］。2015年ASH会议报道了BCL2抑制剂Venetoclax用于治疗复发难治的MCL研究成果［24］，其有效率可达75％，CR 21％，其二期临床实验的结果值得期待。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.077

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C

1671-0800（2016）08-1118-03

2016-06-05

（本文编辑：孙海儿）

310022杭州，浙江省肿瘤医院

杨海燕，Email：haiyanyang1125@163.com