急性缺血性卒中的血管内溶栓治疗研究进展

张丽云，唐兴江

(四川医科大学附属第一医院神经内科，四川　泸州　646000)

急性缺血性卒中的血管内溶栓治疗研究进展

张丽云，唐兴江

(四川医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州646000)

急性缺血性卒中的血管内溶栓治疗是目前研究的热点，与静脉溶栓相比，血管内溶栓治疗时间窗较静脉溶栓治疗宽，闭塞血管再通率高，可尽早恢复缺血半暗带(IP)的脑细胞功能，改善患者临床预后。本文就急性缺血性卒中血管内溶栓相关治疗方法的研究进展作一综述。

缺血性卒中;溶栓;缺血半暗带;血管内治疗

优先数字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.006．htm l

脑卒中已成为我国城市和农村人口致残、致死的常见原因，给社会及家庭带来了巨大的经济负担，其中缺血性卒中占70%。研究表明，尽早使闭塞血管再通，积极挽救缺血半暗带(ischemic penumbra，IP)组织是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)治疗的关键［1］。1996年美国食品和药物管理局批准使用的重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA)是目前唯一被认可的AIS的静脉溶栓治疗方法，但静脉溶栓再通率较低，尤其对大血管闭塞的卒中患者，治疗效果欠佳［2］。近年来，随着血管内治疗的发展，静脉溶栓的地位受到了挑战，一系列新的试验为血管内溶栓治疗的强大效果提供了确凿的证据，现对AIS的血管内溶栓治疗研究进展作一简要综述。

1　缺血性卒中的病理生理机理

缺血性卒中的病理生理机理复杂，涉及众多过程，包括能量衰竭、离子平衡的丧失、细胞内Ca2+超载、兴奋性神经毒性、自由基的活化、释放细胞因子、破坏血脑屏障、神经胶质细胞的激活和炎症反应等。这一系列的级联事件相互协同，并最终导致细胞凋亡和坏死。这些事件并没有严格的顺序而是相互重叠。神经细胞需要葡萄糖和氧的持续传输提供能量。大脑利用大量的能量通过氧化磷酸化合成ATP来调节和维持离子梯度的动态平衡。当血流中断，线粒体合成ATP发生抑制，大量Na+内流和K+外流，扰乱了整个动态平衡，导致细胞膜去极化，细胞内Ca2+、Na+和ATP水平升高，引起线粒体释放有害的活性氧，导致氧化损伤［3］。各种细胞因子可作用于星形胶质细胞和小胶质细胞，激活基质金属蛋白酶的形成。一旦受到刺激，激活的基质金属蛋白酶可引起血脑屏障破坏，导致血管源性水肿和出血，损伤毛细血管及基底膜的胶原蛋白和层黏连蛋白，进一步降低血管壁的组成成分，提高血脑屏障通透性，引起细胞凋亡和坏死，导致神经元死亡［4］。

2　缺血半暗带及时间窗

研究表明，细胞损坏通常取决于缺血部位、严重程度和持续时间［3］。因此，医学上提出了“缺血半暗带”及“时间窗”的概念。目前对于IP影像学多采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)、磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)和灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)技术来进行评估。DWI显示不可逆转的细胞毒性水肿损害区(即梗死核心区)，PWI显示脑缺血低灌注区，反映脑组织对缺血的敏感性，较大的PWI损害区和较小的DWI损害区之间的不匹配被认为是IP的影像。梗死的概率取决于IP的严重程度和低灌注的持续时间［5］。梗死核心区和IP处于动态变化过程，有研究表明IP内存在着大量处于休眠或半休眠状态的脑细胞，由于血液供应的缺乏，这些脑细胞对葡萄糖和氧的利用率降低，能量物质供应不足，不能被激活，只能在一定程度上维持自身形态的完整性，无法进行正常的能量代谢行使相应的神经功能。在有利情况下IP可向正常组织转化，形成正常灌注区，在不利情况下则继续恶化转化为梗死区［6－7］。研究发现，IP自缺血后1 h就会出现，可存在24 h左右，一部分患者数天后仍可检测到IP的存在［8］。2014年世界卒中学会大会(WSO 2014)上报道的MR CLEAN研究共纳入500例患者，比较了血管内治疗组(介入组)和单纯标准治疗组(对照组)在治疗发病6 h内的前循环颅内动脉闭塞的AIS患者中的疗效。研究统计在3 h、3～4.5 h和4.5～6 h内接受再灌注治疗的患者分别为1.5%、22%和40%，且有36%的患者在超过6 h后接受再灌注治疗。再分析显示，自起病至再灌注治疗完成时间(TOR)与预后直接相关。TOR为2 h和6 h的90 d良好预后的绝对风险差值分别为33%和6.6%，表明TOR 6 h进行血管内治疗的获益明显低于TOR 2 h，治疗每延迟1 h，疗效就会迅速降低［9］。因此，早期进行再灌注，积极挽救IP十分关键，尽早使血管再通或建立新的侧支循环，使大部分处于缺血状态的脑细胞恢复血流，增加能量供应，可以缩小梗死体积，改善临床预后。基于EXASS－Ⅲ研究结果，2013年美国心脏协会/美国脑卒中协会(American Heart Association，AHA/American Stroke Association，ASA)发布的《急性缺血性脑卒中早期诊疗指南》允许将静脉溶栓时间窗延长至4.5 h。研究表明，超过4.5 h溶栓，风险可能超过收益［10］。但是脑卒中患者多数到达应急部门较晚，使得患者到院至治疗往往超过静脉溶栓时间窗，且静脉溶栓的血管再通率＜50%，大血管远端的血栓对静脉溶栓治疗反应欠佳(如颈内动脉远端和大脑中动脉M1段)［11］，因此，对于这些对静脉溶栓治疗反应欠佳而又急需治疗的AIS患者，开展血管内治疗十分必要。2014年发布的《急性缺血性脑卒中血管内治疗专家共识》列出了适合动脉溶栓患者的时间窗:前循环发病6 h以内，后循环可酌情延长至24 h。这使得血管内溶栓治疗在时间方面拥有了更多的优势。

3　血管内治疗的主要研究进展

急性缺血性卒中后不久，动脉再通和随后的再灌注有利于脑功能恢复，这个观点已被广泛证明［12］。然而，动脉再通却不一定引起脑组织再灌注。早期血管再通后再灌注不足的原因可能有:溶栓后原有的动脉硬化斑块仍然存在，动脉仍有狭窄，易在原位再次形成血栓［13］;未被完全溶解的残留血栓具有高度的致栓性，导致多个下游栓塞，形成新的血管阻塞;微循环堵塞导致无再流现象;缺血组织快速充盈前导致非营养血管再通再灌注，即无效再灌注。另一方面，在某些情况下，突然的组织再灌注可能是有害的，可能导致血脑屏障破坏、出血性转化、大面积脑水肿，其原因就是所谓的“再灌注损伤”。尽管如此，在急性缺血性卒中溶栓和其他血管重建试验中，再通作为脑卒中预后的强有力的预测因子，被越来越多地作为一种替代疗效的试验测量而应用［5］。既往的一些试验研究显示，血管内治疗虽然能显著提高再通率，却并不能保证患者的临床预后，这使得脑卒中专家希望血管内治疗可以替代静脉溶栓治疗或严重卒中伴大血管闭塞患者的后续治疗的想法变得不切实际［14］。然而，2015年国际卒中大会(ISC 2015)报道的ESCAPE、EXTEND－IA、 SWIFTPRIME以及2014年世界卒中学会大会(WSO 2014)报道的MR CLEAN研究表现出了强大的血管内治疗效果。

3.1动脉内溶栓动脉内溶栓是指采用经皮穿刺借助导管直接将药物注入缺血性卒中病变侧近心端的动脉内。相比于静脉溶栓，动脉内溶栓治疗可提高病变局部的药物质量分数，增加再通机会和改善预后。PROACTⅡ试验是研究发病6 h内对大脑中动脉(M1或M2段)阻塞的缺血性卒中患者，应用尿激酶进行动脉溶栓的安全性、有效性随机试验。研究表明动脉溶栓组再通率为66%，明显高于对照组18%的再通率，且动脉溶栓组90 d获得良好临床预后率明显升高［15］。MR CLEAN研究评估动脉内治疗加上标准治疗组(介入组)较单纯标准治疗组(对照组)在治疗发病6 h内的急性前循环近端动脉闭塞性卒中患者中是否更有效，介入组与对照组研究数据显示:90 d良好预后率(改良的Rankin量表评分为0～2分)分别为32.6%和19.1%，绝对差异为13.5%，调整后的常规比值比为1.67，介入组表现出更好的预后分布，而2组在死亡率及症状性脑出血的发生率无显著差异。研究表明对于前循环颅内动脉闭塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h内血管内治疗是安全、有效的［9，14］。

3.2血管内取栓血管内取栓是利用取栓装置联合球囊支架成形、微导丝、微导管碎栓取栓，相比于静脉溶栓，血管内取栓技术使溶栓药物与栓子拥有更大的接触面积，迅速提高了病变动脉内的局部药物质量分数，减少了溶栓药物用量，且缩短了溶栓时间。EXTEND－IA研究观察使用先进的术前影像学技术评估，早期应用Solitaire取栓装置和尽早干预是否会改善AIS患者预后。研究共纳入70例患者，随机分为阿替普酶单一治疗组(对照组)和血管内支架取栓组(介入组)。介入组和对照组研究数据显示，主要结局包括:24 h时的再灌注率，分别为100%和37%(P＜0.01);3 d早期神经功能改善率，分别为80%和37% (P=0.002)。次要结局包括:90 d良好预后率(改良的Rankin量表评分为0～2分)，分别为71%和40% (P=0.01)。2组死亡率和症状性颅内出血发生率无显著差异。结果表明血管内治疗显著地改善了近端脑动脉闭塞引起的缺血性卒中患者的预后［16－17］。与EXTEND－IA研究结果相似，SWIFT PRIME研究比较血管内机械取栓组(介入组)是否优于静脉阿替普酶溶栓治疗组(对照组)。研究结果:介入组与对照组90 d良好预后率(改良的Rankin量表评分为0～2分)分别为60.2%和35.5%，死亡率分别为9.2%和12.4%，在27 h时NIHSS评分获益率分别为8.5%和3.9%，且无论年轻年老、症状出现早晚、缺血梗死中心大小，所有亚组均有获益。2组间总体严重不良反应和症状性脑出血没有差异。试验表明，对于前循环大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，溶栓治疗和Solitaire取栓装置可减少90 d卒中致残率及死亡率，并增加良好预后率［18－19］。

3.3血管形成支架术目前应用的血管形成支架术可分为球囊扩张式和自膨式2种，对存在明显血管狭窄的患者使用血管支架置入术可显著提高血管再通率，改善临床预后。SARIS研究共纳入20例患者，受试者为静脉溶栓失败或不适合静脉溶栓而进行血管支架植入术，结果显示受试者在支架置入后均取得了部分或完全血管再通，30 d独立神经功能概率60%，症状性颅内出血率为5%［20］。ESCAPE研究共纳入316名患者，受试者被随机分配为阿替普酶治疗组(对照组)和阿替普酶加血管内治疗组(介入组)，其中大多数患者(86%)使用可回收支架。结果显示，90 d预后神经功能独立概率(改良的Rankin量表评分为0～2分)介入组高于对照组(53%比29.3%，P＜0.01)，介入组与对照组的死亡率分别为10.4%和19%(P= 0.04)。症状性脑出血发生率，介入组为2.7%，对照组为3.6%(P=0.75)。ESCAPE避免了之前研究中出现的时间延误问题，但是研究未提供不符合影像学溶栓标准的患者例数，且大多数患者是在选定的血管介入中心进行治疗，而这些中心高效率的工作流程和快速准确的成像处理目前并不普遍，这限制了该项研究结果的直接推广。但研究发现，对影像学表现为小梗死灶、前循环近端颅内动脉闭塞、经CT及CTA评估有较好的侧支循环的患者，迅速的血管内治疗可明显改善急性缺血性卒中功能预后并使死亡率减半［21－22］。

4　小结

越来越多的研究表明，对于急性前循环梗死伴有近段大血管闭塞的患者，在静脉溶栓的基础上应用支架取栓装置进行血管内治疗将成为主流治疗方式。ESCAPE、EXTEND－IA、SWIFTPRIME及MR CLEAN 4项随机对照、多中心研究尽管设计有所不同，但却提供了脑卒中专家一直以来等待的血管内治疗证据，真正改变了卒中伴大血管闭塞患者的治疗方式，改善了患者的临床预后，降低了死亡率。但是血管内治疗的成功与新的血管内治疗方式，快速的分诊和早期再灌注治疗密不可分，这需要良好的医疗系统、优秀的医疗团队，这仍是我们面临的挑战。

［1］BANDERA E，BOTTERI M，MINELLI C，et al．Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke:a systematic review［J］．Stroke，2006，37(5):1334－1339．

［2］孙智善，刘毅，吉训明．缺血性卒中急性期血管内局部治疗技术的研究进展［J］．中国脑血管病杂志，2012，9(11):612－616．

［3］KAUR H，PRAKASH A，MEDHIB．Drug therapy in stroke: from preclinical to clinical studies［J］．Pharmacology，2013，92(5/6):324－334．

［4］ASAHI M，WANG X，MORI T，et al．Effects of matrix metalloproteinase－9 gene knock－out on the proteolysis of blood－brain barrier and whitematter components after cerebral ischemia［J］．JNeurosci，2001，21(19):7724－7732．

［5］MOLINA CA．Reperfusion therapies for acute ischemic stroke: current pharmacological and mechanical approaches［J］．Stroke，2011，42(1 Suppl):S16－S19．

［6］王佩佩，卢洁，李坤成．磁共振弥散加权成像和灌注加权成像判定缺血半暗带的研究进展［J］．中华老年心脑血管病杂志，2014，16(4):445－446．

［7］李志欣．磁共振功能成像对脑缺血半暗带的研究进展［J］．国外医学:临床放射学分册，2002，25(2):71－74．

［8］楼敏．缺血性卒中患者的溶栓治疗:问题和对策［J］．浙江大学学报:医学版，2014，43(1):1－6．

［9］FRANSEN P S，BEUMER D，BERKHEMER O A，et al．Mr CLEAN，amulticenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands:study protocol for a randomized controlled trial［J/OL］．Trials，2014，15:343［2015－12－15］．http://www．trialsjournal．com/ content/15/1/343/．DOI:10.1186/1745－6215－15－343．

［10］LEESK R，BLUHMKIE，VON KUMMER R，et al．Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS，Atlantis，NINDS，and EPITHET trials［J］．Lancet，2010，375(9727):1695－1703．

［11］HACKEW．Interventional thrombectomy for major stroke－a step in the right direction［J］．N Engl JMed，2015，372 (1):76－77．

［12］HACKEW，DONNAN G，FIESCHIC，et al．Atlantis trials investigators;ECASS trials investigators;NINDS rt－PA study group investigators．association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of Atlantis，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials［J］．Lancet，2004，363(9411):768－774．

［13］邵晓．脑梗死溶栓后早期血管再闭塞的临床分析［J］．中国医药指南，2012，10(19):137－138．

［14］BERKHEMER O A，FRANSEN P S，BEUMER D，et al．A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke［J］．N Engl JMed，2015，372(1):11－20．

［15］FURLAN A，HIGASHIDA R，WECHSLER L，et al．Intraarterial prourokinase for acute ischemic stroke．The PROACT II study:a randomized controlled trial．Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism［J］．JAMA，1999，282(21): 2003－2011．

［16］CAMPBELL B C，MITCHELL P J，KLEINIG T J，et al．Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusionimaging selection［J］．N Engl JMed，2015，372(11):1009－1018．

［17］CAMPBELL B C，MITCHELL P J，YAN B，et al．A multicenter，randomized，controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra－Arterial therapy(EXTEND－IA)［J］．Int JStroke，2014，9(1):126－132．

［18］SAVER JL，GOYALM，BONAFE A，et al．SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke(SWIFT PRIME)trial: protocol for a randomized，controlled，multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke［J］．Int JStroke，2015，10(3):439－448．

［19］SAVER J L，GOYAL M，BONAFE A，et al．Stent－ Retriever thrombectomy after intravenous t－PA vs．t－PA alone in stroke［J］．N Engl JMed，2015:17．

［20］LEVY E I，SIDDIQUIA H，CRUMLISH A，et al．First food and drug administration－approved prospective trial of primary intracranial stenting for acute stroke:SARIS(stentassisted recanalization in acute ischemic stroke)［J］．Stroke，2009，40(11):3552－3556．

［21］GOYAL M，DEMCHUK A M，MENON B K，et al．Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke［J］．N Engl JMed，2015，372(11):1019－1030．

［22］DEMCHUK A M，GOYAL M，MENON B K，et al．Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times(ESCAPE)trial:methodology［J］．Int J Stroke，2015，10(3):429－438．

R714.252

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.008

唐兴江，837726557@qq．com

2015－05－26)