颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展

陈静，郝玉曼，秦新月

(1．重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆　400016; 2．重庆医科大学附属成都第二临床学院神经内科，四川　成都　610031; 3．成都市第三人民医院神经内科，四川　成都　610031)

颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展

陈静1，郝玉曼2，3，秦新月1

(1．重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016; 2．重庆医科大学附属成都第二临床学院神经内科，四川成都610031; 3．成都市第三人民医院神经内科，四川成都610031)

脑卒中位居全球常见的死亡原因及致残原因中的第二位，是危及我国人民健康的主要杀手，不仅影响患者的生活质量，也给社会、家庭带来沉重的经济负担。近年来我国脑卒中发病率逐年增高、发病年龄不断提前，引起人们极大的关注。颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是导致缺血性脑卒中的重要原因之一。早期诊断并控制ICAS的发生和进展，能显著降低缺血性脑卒中发生率。本文就ICAS的流行病学特点、机理、检查手段及治疗作一综述。

颅内动脉狭窄;动脉粥样硬化;缺血性脑卒中

优先数字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.008．htm l

脑卒中是高发病率、高致残率、高死亡率的一类疾病，给患者、家庭及社会带来严重的影响［1］。根据2010年全球疾病负担研究结果显示，脑卒中成为影响伤残调整寿命年限的三大原因之一［2］。脑卒中按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中总人数的75%～85%。颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是引起缺血性脑卒中的重要原因之一。在我国，由ICAS所致的缺血性脑血管病发病率高达39.3%。因而，早期诊断和控制颅内动脉狭窄的发生和进展，能降低缺血性脑卒中的发生、进展。

1　流行病学

我国普通人群ICAS的发病率具体数据尚不清楚，在世界范围内每10万个缺血性卒中的患者中有20～40个是由ICAS所致。ICAS的分布存在种族、地域、性别、血管部位的差异。5%～10%的白种人缺血性脑卒中由ICAS导致，在黑种人中这个比例占了15%～29%，然而在亚洲人中却高达30%～50%［3］。在我国，ICAS的分布存在地域差异，ICAS在北方人比南方人更常见(50.22%vs 41.88%)［4］。同一地区男性更易罹患ICAS，然而Flora等［5］通过尸检研究发现ICAS在性别中的差异是受年龄影响的，40～60岁的患者动脉粥样硬化以男性患者更常见，但在65岁以上的患者男女的发生率无差异，目前ICAS在性别上的差异的研究有限且存在争议。Feldmann等［6］研究发现白种人颅外血管病变的发生率较高，然而在中国人中颅内段动脉粥样硬化性狭窄较颅外段常见。北京大学第一附属医院和北京阜外医院调查了2 711例脑梗死患者，101例(3.7%)有颅内动脉狭窄，41例(1.5%)单纯是颅外动脉狭窄，19例(0.7%)同时合并颅内外动脉狭窄［7］。同时，ICAS最易累及大脑中动脉、椎基底动脉、大脑前动脉［8］。

2　机理

2.1颅内动脉粥样硬化的机理动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是全身性疾病，而颅内动脉是动脉粥样硬化的好发部位。As的发病机理尚未完全清楚，存在多种学说，涉及多种危险因素。目前研究较多的是炎症学说。As是一种慢性炎症性疾病，是血管对各种损伤的一种异常反应，具有经典炎症变性、渗出及增生的特点。As可以是由多种病原体引起的血管壁感染和血管外感染所致的血管性炎症。大量研究证明，单核巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞和中性粒细胞参与血管病的免疫反应，细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫均参与到As的形成和发展［9］。As与涉及炎性细胞因子、黏附分子和趋化分子有关的化学性的炎症有关［10］。炎症反应贯穿于动脉粥样硬化发病的各个阶段，可能是多种致动脉粥样硬化因素致病机理的共同环节或通路。

2.2ICAS导致缺血性脑卒中的机理ICAS导致卒中的机理包括低灌注、动脉－动脉栓塞、狭窄远端的血栓栓塞事件、斑块所在部位的局部小穿支动脉闭塞以及混合机理［11］。Liebeskind等［11］研究发现，低灌注能间接导致颅内动脉粥样硬化性狭窄程度加重，使发生缺血性卒中风险增加，而建立有效的侧支循环能够明显减少ICAS区域再发中风的风险。在颅内有丰富侧支循环的区域，低灌注更易导致分水岭脑梗死，但目前还没有研究证实分水岭脑梗死和大脑动脉环侧支循环受损的关系［12］。ICAS导致缺血性脑卒中的机理中动脉－动脉栓塞最常见。溃疡、斑块破裂、重度狭窄血管的剪切力能够导致血小板纤维蛋白原聚集，从而引起狭窄部位之后的动脉栓塞。在磁共振弥散加权上表现为多发脑梗死的患者，通过经颅多普勒(transcranial doppler，TCD)能够检测到微栓子信号，这能支持动脉－动脉栓塞的机理［13］。大脑中动脉及基底动脉有很多深穿支动脉供应脑深部结构，深穿支附近ICAS易累及开口，造成穿支动脉闭塞。

3　检查手段

ICAS的诊断方法有多种:TCD、计算机断层扫描血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MRI/磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)和数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。这些方法在临床上已广泛使用，且有各自的优缺点。

3.1TCD Aaslid等［14］于1982年首次在临床上将TCD应用于脑血管闭塞性疾病的诊断。TCD是一种无创、廉价、可床旁使用、易重复操作的诊断ICAS的手段，对颅内动脉狭窄的敏感性、特异性、阴性率高，平均的阳性率为36%～75%［15］。因此，TCD适用于颅内高度狭窄/闭塞性血管病变的筛查和诊断，但是对颅内动脉狭窄程度的分级主要依靠操作者的经验和技术，且目前国内外缺乏统一的TCD诊断标准和相应的血管狭窄分级的量化标准。

3.2CTA CTA是一项基于CT技术的血管检查方法，能无创、快速地显示颅内动脉的三维空间结构。田超等［16］认为，使用CTA能直观地显示颅内血管解剖结构、狭窄程度，同时动脉管壁的钙化斑块可在重建影像中较准确地显示出来，能够间接地反映动脉硬化的程度，但由于血管塑性强，对血流动力学的分析不足，对重度狭窄血管诊断的敏感性偏低。另有研究［17］发现CTA用于诊断狭窄程度＞50%颅内动脉具有较高的敏感性和特异性，且其准确率比MRA更高，但是CTA或其他非侵入性检查手段均不能准确估量颅内动脉的狭窄程度。CTA具有无创性的优势，并可以将心脏、颈部和颅内血管同时进行评估，但具有射线辐射、肾毒性、图像处理可能使部分血管信息丢失或误判，造成诊断不准确等劣势，同时其准确性受到局部钙组织及金属的影响。

3.3MRA MRA是一种非侵入性的血管成形技术，广泛用于ICAS的诊断。与CTA相比较，它避免了电离辐射和碘化对比曝光。MRA具有高敏感性、特异性、阴性预测值，平均的阳性率是59%～66%［18］。MRA包括增强MRA(CE MRA)和三维时间飞跃法MRA(3D TOF－MRA)，诊断严重ICAS和颅内动脉闭塞的准确率高，但二者诊断中度程度狭窄ICAS的准确性欠佳。CE MRA能更好地显示血流方向发生变化区域的解剖结构，诊断狭窄程度达70%～99%ICAS的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值均较高，然而显示小血管仍是受限制的。CE MRA图像清晰，且所需时间短，同时能够减少3D TOF MRA受血流方向改变影响的缺点［19］。颅脑3D TOF－MRA可一次检查成像并准确显示颅内动脉狭窄的部位和程度，是无创的颈部动脉疾病筛查的有效方法，可基本替代诊断性DSA，并且可以进一步帮助确定支架置入手术方案［20］。然而，3D TOF－MRA反映的实际上是血液流动的信息，有时不能如实反映血管的实际狭窄情况。

此外，高分辨率磁共振(high resolution magneticresonance imaging，HR MRI)被应用于颅内大脑中动脉及基底动脉管壁成像研究［21］。Jia等［18］研究指出，HR MRI具有空间分辨率高、组织对比度高、抗干扰能力强的优势，诊断ICAS具有在体、无创、无电离辐射等优势，能够定性、定量分析颅内动脉斑块特点及管壁结构，有利于筛选ICAS卒中高危人群，评估药物/介入治疗效果及预后，且具有预判介入手术获益人群的优势。多分辨率定量MRA可用于诊断血流动力学障碍所致的脑梗死及反映颅内支架的狭窄［22］。因而，这些新的MRI的成像技术能够增加MRA的使用率及提供更有预测价值的数据。7.0T或更高场强MRI可提供更高的时间和空间分辨率，观察到穿支动脉等颅内动脉分支，对ICAS有更广范的应用前景［23］。MRA的缺点是由垂直到水平运动伪影和磁场方向的改变对结果产生影响，以及不能区分血管重度狭窄和闭塞。而且，病态肥胖、幽闭恐惧症及植入金属的患者不能使用MRA。HR MRI扫描时间长，患者很难耐受，依从性差，且图像质量易受呼吸、心脏搏动等干扰。

3.4DSA以导管为基础的DSA，是脑血管成像的金标准，早期诊断颅内动脉狭窄的部位及程度，颅内各级动脉分支显示清楚，能详细评估犯罪血管的狭窄与闭塞程度，明确病灶的供血动脉及引流静脉，进而分析血流动力学改变，因此DSA能够为血管内介入治疗或血管外科手术治疗提供可靠的病因病理解剖证据［24］。运用DSA三维旋转重建，能更好地显示狭窄颅内动脉的细节，并且藉此对颅内管壁斑块形态成像［25］。但是DSA属于有创性检查，对临床操作技巧及相关设备要求高，检查费用高，且存在围手术神经损害、邻近其他组织损害以及造影剂相关的副作用，因而患者依从性差［26］。DSA用于诊治ICAS并发症发生率和死亡率达1%～4%［27］，即使患者在完成DSA后没有明显神经系统并发症，也可能会因微小栓子脱落导致无症状性脑梗死。因此，具有介入干预指征的患者才考虑用DSA进行评估。

TCD和MRA诊断ICAS阴性预测值高，阳性预测值低，因而可以把它们作为ICAS的筛选手段，但是作为ICAS的诊断方法及评估动脉狭窄程度的准确性不可靠。但是若TCD和MRA的结果一致，则可以取代DSA［28］，由于新近的支架和积极药物治疗颅内动脉狭窄预防卒中(stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS)研究提示重度症状性颅内动脉狭窄的患者血管内介入治疗劣于积极药物治疗，因而DSA的应用价值有待进一步探讨。

4　治疗

ICAS能导致狭窄动脉供血区发生缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，这称为症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)。sICAS的治疗方式包括药物治疗、外科治疗及血管内治疗。

4.1药物治疗sICAS药物治疗的主要方式包括抗血小板治疗、他汀类药物及控制危险。通过华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄(wafarin－aspirin symptomatic intracranial disease trial，WASID)和SAMMPRIS实验表明，控制危险因素能减少脑卒中复发。WASID实验指出收缩压＞140 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)和胆固醇＞5.2 mmol/L患者再发脑卒中的风险高［29］。WASID实验比较了阿司匹林和华法林治疗sICAS的安全性和有效性，推荐优先使用阿司匹林。sICAS的患者短期联合使用抗血小板药物能够减少中风的复发。Wang等［30］研究发现反复发生TIA及缺血性脑卒中的患者在24 h内使用氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林具有减少中风的优势，且90 d内脑出血的风险并没有增加。2011年的AHA/ASA指南指出，氯吡格雷联合阿司匹林不作为脑梗死二级预防的常规用药，但是最近的一些指南修正了这个观点。由严重ICAS(70%～99%)导致脑梗死及TIA患者，使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗90 d是合理的。大量研究证明，缺血性脑卒中患者短期内使用氯吡格雷联合阿司匹林能够减少其复发，但二级预防具有较高的颅内出血风险，仍未将其作为常规。

4.2外科治疗颅内－外动脉搭桥术是预防sICAS的患者再发卒中最常用也是研究最多的外科治疗方式。然而颅内－外动脉搭桥术与单用阿司匹林治疗颈内动脉或大脑中动脉狭窄的患者相比，没有减少再发卒中的风险，有较多并发症，因而被弃用［31］。

4.3血管内治疗血管内治疗包括血管成形术及支架治疗。血管成形术的技术成功率较高，但仍有较多的技术缺陷。经血管成形术治疗的sICAS患者短期内再发缺血性卒中及再狭窄的风险均较高。伴随支架技术在冠状动脉系统成功运用，更多学者选择支架治疗颅内动脉狭窄。我国常使用的支架包括球囊扩张支架、裸金属球扩支架、药物涂层支架和自膨式支架。VISSIT表明sICAS患者1年内再发卒中及死亡的风险远比单独药物治疗组高。SSYLVIA使用裸金属支架组发生脑梗死及再狭窄的风险均较高。药物洗脱支架能够明显改善颅内动脉狭窄，但支架内再狭窄抵消其优势［32］。自膨式支架治疗sICAS患者再狭窄风险及围手术期并发症高［33］。严重ICAS患者药物治疗再发卒中风险高，而轻度狭窄及严重狭窄的患者支架植入术后并发症的发生率类似，因而在严重狭窄患者组支架植入术可能更能获益。然而在SAMMPRIS中，经皮血管成形术及支架植入术组因30 d内发生缺血性卒中及死亡风险明显高于药物治疗组而提前终止了。ICAS患者的血管内治疗有待进一步研究。

5　结语

ICAS是导致缺血性脑卒中的常见原因，合并ICAS的脑卒中患者再发中风及死亡的风险高。TCD和MRA可以用于筛查ICAS，但是不能准确诊断和评估动脉狭窄程度。DSA是诊断ICAS的金标准，CTA较MRA诊断ICAS的准确性更高，然而随着影像技术的发展，新的MRI的成像方式能够增加MRA的使用率及提供更有预测价值的数据。同时，可以把多种无创的检查联合使用提高ICAS诊断的准确性。由严重颅内动脉狭窄所致的脑梗死及TIA，且病程在30 d以内的，可以将氯吡格雷联合阿司匹林使用90 d，同时需控制危险因素，外科手术治疗ICAS由于并发症较多，需进一步研究。尽管在强化药物治疗下，仍有大量患者再发卒中的风险仍很高，然而在SAMMPRIS研究之后，血管内治疗再发卒中及死亡的风险高而有待进一步研究。

［1］THOM T，HAASEN，ROSAMONDW，etal．Heartdisease and stroke statistics—2006 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］．Circulation，2006，113(6):e85－151．

［2］MURRAY C J，LOPEZ A D．Measuring the global burden of disease［J］．N Engl JMed，2013，369(5):448－457．

［3］GORELICK P B，WONG K S，BAE H J，et al．Large artery intracranial occlusive disease:a large worldwide burden but arelatively neglected frontier［J］．Stroke，2008，39(8):2396－2399．

［4］PU Yuehua，LIU Liping，WANG Yilong，et al．Geographic and sex difference in the distribution of intracranial atherosclerosis in China［J］．Stroke，2013，44(8):2109－2114．

［5］FLORA G C，BAKER A B，LOEWENSON R B，et al．A comparative study of cerebral atherosclerosis in males and females［J］．Circulation，1968，38(5):859－869．

［6］FELDMANN E，DANEAULT N，KWAN E，et al．Chinesewhite differences in the distribution of occlusive cerebrovascular disease［J］．Neurology，1990，40(10):1541－1545．

［7］范常锋，黄一宁.2711例社区居民脑血管狭窄的流行病学调查［J］．中华老年心脑血管病杂志，2007，9(1):36－38．

［8］WONG K S，LIH，CHAN Y－l，et al．Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large－artery occlusive disease［J］．Stroke，2000，31(11):2641－2647．

［9］HANSSON G K，LIBBY P．The immune response in atherosclerosis:a double－edged sword［J］．Nat Rev Immunol，2006，6(7):508－519．

［10］刘俊田．动脉粥样硬化发病的炎症机制的研究进展［J］．西安交通大学学报:医学版，2015，36(2):141－152．

［11］LIEBESKIND D S，COTSONIS G A，SAVER J L，et al．Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis［J］．Ann Neurol，2011，69(6):963－974．

［13］WONG K S，GAO Shan，CHAN Y L，et al．Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis:a diffusion－weighted imaging and microembolimonitoring study［J］．Ann Neurol，2002，52 (1):74－81．

［14］AASLID R，MARKWALDER TM，NORNESH．Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries［J］．JNeurosurg，1982，57(6):769－774．

［15］ZHAO Limin，BARLINN K，SHARMA V K，et al．Velocity criteria for intracranial stenosis revisited:an international multicenter study of transcranial Doppler and digital subtraction angiography［J］．Stroke，2011，42(12):3429－3434．

［16］田超，闫世鑫，崔世民．多层螺旋CT血管造影评价颅内血管狭窄和闭塞性疾病的临床价值［J］．生物医学工程与临床，2008，12(3):229－234．

［17］BASH S，VILLABLANCA JP，JAHAN R，etal．Intracranial vascular stenosis and occlusive disease:evaluation with CT angiography，Mr angiography，and digital subtraction angiography［J］．AJNR Am J Neuroradiol，2005，26(5): 1012－1021．

［18］JIA Ze－jun，ZHAO Rui，YANG Zhi－gang，et al．Intracranial atherosclerotic middle cerebral arterial stenosis research based on 3.0 Tesla high－resolution magnetic resonance imaging:recent progress［J］．Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2015，35(1):154－159．

［19］WRIGHT V L，OLANW，DICK B，et al．Assessment of CE－MRA for the rapid detection of supra－aortic vascular disease［J］．Neurology，2005，65(1):27－32．

［20］陆云南，刘春风．三维时间飞跃法磁共振血管成像与数字减影血管造影对颅内动脉狭窄诊断的对比研究［J］．中国全科医学，2011，14(15):1736－1737．

［21］RYU CW，JAHNG G H，KIM E J，et al．High resolution wall and lumen MRIof themiddle cerebral arteries at3 tesla［J］．Cerebrovasc Dis，2009，27(5):433－442．

［22］AMIN－HANJANIS，DU Xinjian，ZHAOMeide，et al．Use of quantitative magnetic resonance angiography to stratify stroke risk in symptomatic vertebrobasilar disease［J］．Stroke，2005，36(6):1140－1145．

［23］LIEM M K，VAN DER GROND J，VERSLUISM J，et al．Lenticulostriate arterial lumina are normal in cerebral autosomal－dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy:a high－field in vivo MRI study［J］．Stroke，2010，41(12):2812－2816．

［24］HAIAVAARA J，BRANDER A，LYYTINEN J，et al．Wernicke s encephaIopathy is dif－fusion weighted MRI usefuI［J］．NeuroradioIogy，2003，45(8):519－523．

［25］CHIEN A，SAYRE J，DONG B，et al．3D quantitative evaluation of atherosclerotic plaque based on rotational angiography［J］．AJNR Am J Neuroradiol，2011，32(7): 1249－1254．

［26］CLOFT H J，LYNN M J，FELDMANN E，et al．Risk of cerebral angiography in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis［J］．Cerebrovasc Dis，2011，31(6): 588－591．

［27］HANKEY G J，WARLOW C P，MOLYNEUX A J．Complications of cerebral angiography for patients with mild carotid territory ischaemia being considered for carotid endarterectomy［J］．JNeurol Neurosurg Psychiatry，1990，53 (7):542－548．

［28］PY M O，ANDRéC，AZEVEDO F S，et al．Internal carotid artery stenosis:comparison of duplex scan and magnetic resonance angiography with digital subtraction angiography［J］．Arq Neuropsiquiatr，2001，59(3/B):665－671．

［29］CHATURVEDI S，TURAN T N，LYNN M J，et al．Risk factor status and vascular events in patients with symptomatic intracranial stenosis［J］．Neurology，2007，69(22):2063－2068．

［30］WANG Y，WANG Y，ZHAO X．Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack［J］．JVasc Surg，2013，58(4):1140．

［31］Failure of Extracranial–Intracranial Arterial Bypass to Reduce the Risk of Ischemic Stroke—Results of an International Randomized Trial［J］．N Engl JMed，1985，313: 1191－1200．

［32］STONE G W，ELLIS SG，COLOMBO A，et al．Offsetting impact of thrombosis and restenosis on the occurrence of death and myocardial infarction after paclitaxel－eluting and bare metal stent implantation［J］．Circulation，2007，115(22): 2842－2847．

［33］FIORELLA D，LEVY E I，TURK A S，etal．USmulticenter experience with the wingspan stent system for the treatment of intracranial atheromatous disease:periprocedural results［J］．Stroke，2007，38(3):881－887．

R743.1

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.006

郝玉曼，haoyuman@163．com

2015－11－12)