神经胶质细胞在多发性硬化中的作用

周游，李作孝

(四川医科大学附属第一医院神经内科，四川　泸州　646000)

神经胶质细胞在多发性硬化中的作用

周游，李作孝

(四川医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州646000)

多发性硬化是以炎性脱髓鞘病变为主要特征的中枢神经系统自身免疫性疾病。神经胶质细胞是中枢神经系统中除神经元外的另一大类细胞，目前研究证明神经胶质细胞在多发性硬化的炎性脱髓鞘过程中发挥了重要作用。本文对小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞在多发性硬化中的作用进行综述。

多发性硬化;神经胶质细胞;星形胶质细胞;少突胶质细胞;小胶质细胞

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多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种常见的以中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病。它是在多种因素作用下自身免疫系统对中枢神经系统进行攻击，导致髓鞘破坏，继而造成对运动、感觉、视觉等的损伤。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)与MS在临床、病理、免疫等方面有相同特征，是公认的MS经典动物模型。神经胶质细胞(neuroglial cell)广泛分布于中枢和周围神经系统，是神经系统的间质细胞，其数量比神经元多得多，成年脑中近90%的细胞是胶质细胞。神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞(astrocyte，AST)、少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)、小胶质细胞(microglia，MG)、室管膜细胞、施万细胞、卫星细胞，它们不仅起支持、营养、再生、协助代谢等作用，还参与炎症反应及信号转导、传递，在神经内分泌、免疫网络中发挥作用，其中小胶质细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞在MS的发病过程中有重要作用。

1　小胶质细胞

1.1小胶质细胞的免疫学特性小胶质细胞(microglia，MG)是胶质细胞中最小的一种，广泛分布于中枢神经系统中，是具有免疫和炎症双重功能的胶质细胞，大约占神经胶质细胞总数的10%～20%。Fu等［1］提出MG作为中枢神经系统定居的吞噬细胞，在MS等神经系统疾病中能迅速激活，分泌炎性细胞因子，移植到病变区域，吞噬细胞碎片或损坏的神经元。目前一致认为MG是CNS的主要免疫效应细胞，具有类似于外周巨噬细胞的作用，在中枢神经系统的炎症反应中扮演两面的角色:它们一方面可以发挥神经保护和生长促进作用，另一方面还通过炎症介质的产生加速组织损伤［2］。

在生理状态下，MG具有监视作用，当CNS微环境发生改变时立即被激活，引起细胞形态、行为、基因、蛋白质表达方面的变化，同时释放出多种细胞因子如IL－1β、TNF－α、IL－6等，引起各种不同程度的炎症反应和细胞凋亡［3］。关于MG的活化目前认为主要是通过由IFN－γ和IL－17介导的经典激活途径和由IL－4和IL－13介导的旁路激活途径。

1.2MG在MS中的作用目前认为MG在MS的炎性脱髓鞘过程中具有两面性作用，它既是髓鞘的攻击者和致病因素，又是损伤组织的清道夫。

1.2.1抗原提呈作用MG是脑内主要免疫效应细胞，其表面可表达MHCⅡ、共刺激分子CD80CD86 CD40，使其能够向细胞递呈抗原。另一方面，Goverman［4］认为在炎症情况下，MG能通过交叉提呈功能将髓鞘蛋白提呈给细胞，但MS/EAE病灶中能够提呈MHC－Ⅰ限制性髓鞘蛋白表位的细胞类型仍不明确，有待进一步地研究。

1.2.2分泌生物活性物质在MS中，活化的MG能够分泌多种生物活性物质，如TNF－α、IFN－γ、IL－4、IL－6、IL－1β、IL－12、IL－8、IL－23、IL－17以及前列腺素类化合物等，起神经毒性和神经保护的作用。Centonze等［5］发现在EAE的早期病灶中，活化的小胶质细胞可以释放大量的TNF－α，提高纹状体中氨基酸的传输、释放，通过谷氨酸的兴奋性毒性作用损伤CNS神经细胞，从而促进突触变性和树突棘损失。IL－17是MS发病中另一个重要的促炎细胞因子，IL－17和IL－23通过结合MG上相应受体，促进MG分泌趋化因子进而增强MS中炎症反应。NO是近年来研究较多的一个重要因子，内生的NO已经被证明是由活化的MG和AST产生，NO和超氧阴离子反应生成的过氧亚硝酸盐是强氧化剂，能氧化损伤组织，Yeo等［6］的实验证明在EAE模型中CD137配体激活的MG可以通过释放活性氧诱导OLs的凋亡。Jana等［7］的研究也表明它可以导致OLs的死亡。此外，MG分泌的IL－6、IL－23、IL－12等可使Th0极化为Th1和Th17，参与EAE发病［8］。另一方面，MG分泌的TNF－α、IFN－γ、IL－4等也起神经保护作用。Patel等［9］认为TNF－α与TNFR2的结合可以介导髓鞘再生，它的作用机理可能与诱导趋化因子CXCL12在中枢神经系统内的表达，促进少突胶质祖细胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPC)的分化和成熟有关。Mangalam等［10］的研究表明，在EAE模型中，小胶质细胞产生的IFN－γ通过下调IL－17和GM－CSF的表达，诱导神经保护因子生成，从而发挥神经保护作用。IL－4是一种抗炎因子，能通过促进MG分泌低量IFN－γ和下调TNF－α表达发挥抗炎作用。

1.2.3吞噬髓鞘碎片MS病灶中有大量的变性神经细胞产生的髓鞘碎片，MG通过吞噬髓鞘蛋白可触发前炎症因子和NO的释放，促进神经炎症的发生发展。另一方面，髓鞘残片中含有生长抑制因子如NogoA，对OLs的成熟和轴突的生长具有抑制作用，通过吞噬髓鞘碎片促进轴突的再生［11］。

1.2.4招募干细胞和促进神经形成成人神经干细胞和神经祖细胞平时处于相对静止状态，具有自我更新和分化为神经元或胶质细胞的潜力。有学者认为在MS病灶中MG可以分泌神经生长因子如IGF－1，促进少突胶质祖细胞的招募和神经的再生，参与维持中枢神经系统的完整性和稳定性［12］。

2　少突胶质细胞

2.1少突胶质细胞的免疫学特性少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)是CNS内的髓鞘形成细胞，主要与神经元间的信息系统交流、形成神经纤维髓鞘、抑制神经元突触生长有关。MS是以中枢神经系统的炎性脱髓鞘病变为主的疾病，在MS中，OLs作为髓鞘形成细胞是炎症和免疫攻击的目标，它的凋亡或坏死导致髓鞘的缺失。在MS患者脑组织切片显示早期病灶部位OLs突起减少，此后细胞消失;随着病情加重，最终病变部位的前体细胞群减少，产生胶质细胞的能力减弱。目前已发现的MS病灶中OLs的死亡机理主要是兴奋性氨基酸毒性作用、NO及活性氧的氧化损伤、TNF、IFN－γ和细胞效应因子介导的细胞溶解和凋亡［13］。

2.2OLs在MS中的作用目前认为MS中的OLs可以通过产生趋化因子从而促进T细胞和巨噬细胞对髓鞘的侵袭吞噬作用，另一方面，OLs的死亡可能增强环境中髓鞘抗原和“危险信号”，从而加快抗原呈递和免疫刺激的过程［13］。除此之外，OLs是由OPC直接分化而来，在MS中，OLs的死亡可以促进OPC增殖分化为OLs从而促进髓鞘再生。Cui等［14］的研究表明在MS中OPC比OLs对损伤更敏感，OPC能够上调外在的凋亡前体蛋白的表达，对TNF介导的细胞死亡更加敏感。

3　星形胶质细胞

3.1星形胶质细胞的免疫学特性星形胶质细胞(astrocyte，AST)是CNS中数量最多的胶质细胞，起到维持内环境稳定、营养支持、再摄取神经介质以及支持血脑屏障(blood－brain barrier，BBB)等作用。有部分学者提出MS可能不是原发于髓鞘或OLs，而是一种AST源性疾病［15］。

3.2AST在MS中的作用

3.2.1抗原提呈作用一些学者认为在MS中，AST也可以转化为抗原提呈细胞，在体外表达MHCⅠ类和Ⅱ类分子，直接激活T细胞。研究表明，经IFN－γ刺激的AST能够激活和细胞［16］。

3.2.2释放活性物质在MS中，活化的AST一方面被认为是有害的，它可以释放细胞因子NO、TNF、IL－6等促炎因子加重MS病理变化。Saikali等［17］证明AST可以合成IL－15，破坏CD8+T细胞的激活，加重MS发病中的组织损伤。另一方面，它可以通过合成生长因子与神经营养因子促进神经元的存活。Mishra等［18］的实验称在小鼠的EAE模型中，AST的瘦素可以帮助清除CNS中浸润的白细胞从而减轻自身免疫损伤。Watzlawik等［19］的实验也表明在EAE中，AST可以合成PDGF，促进IgM所介导的OPC增殖，有利于髓鞘再生。

3.3形成瘢痕在MS病灶中，AST出现增生肥大，分泌营养因子和细胞因子，形成胶质瘢痕，阻滞少突胶质祖细胞的迁移，从而阻碍髓鞘及轴突再生［20］。

4　展望

到目前为止，MS仍没有特效药，治疗效果差，易复发，难以治愈，通过对神经胶质细胞在MS中的作用机理的进一步研究，抑制MG及AST分泌促炎因子减轻它的神经毒性作用，增强其神经保护作用，促进OLs的增殖、分化、成熟从而髓鞘再生，有望为MS的治疗提供新的有效的思路和方法。

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R744.5+1

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.007

李作孝，393616720@qq．com

2015－05－21)