舒洛地特在动脉疾病方面的临床应用

蒋 超 叶 炜

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730



舒洛地特在动脉疾病方面的临床应用

蒋 超 叶 炜*

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730

摘要：舒洛地特（SDX）是硫酸氨基葡萄糖类物质，具有一定的抗凝效果，可用于治疗各种动脉疾病。本文从国内外研究现状出发，介绍舒洛地特在心肌梗死后心血管事件的预防、外周动脉疾病（PAD）患者间歇性跛行的救治和减少糖尿病肾病蛋白尿等方面的临床研究结果。通过对上述临床研究的分析，得出舒洛地特在心肌梗死后心血管事件的预防、外周动脉疾病患者间歇性跛行的救治等方面具有较好的效果，糖尿病肾病肾功能保护方面的功能需要进一步研究。

关键词：舒洛地特；心血管事件；外周动脉疾病；糖尿病肾病

1　心血管疾病中SDX的应用

1.1病理生理和基本原理

SDX在治疗动脉疾病方面具有很大的潜力，具有抗凝、抗血栓和促纤溶效果，诱导释放组织因子途径抑制剂（TFPI）的能力，降低纤维蛋白原和血液粘稠度的能力及脂蛋白酯酶激活活性等，这些在临床试验中得到证明。此外，SDX在内膜结构和功能方面的作用、减少血细胞（包括白细胞、血小板）和内皮细胞直接相互作用的功能及多糖-蛋白质复合物理论等方面［1］，预示未来可以从动脉血栓形成的角度进行研究，特别是在基于内膜损伤触发动脉血栓形成和发展方面，均值得进行深入研究。

1.2临床研究

1.2.1心肌梗死后长期治疗

在1980—2000年文献中可以找到许多关于早期SDX与动脉粥样硬化的治疗及并发症的小型研究等［2-4］。

急性心肌梗死（AMI）后幸存患者具有很高的再次心肌梗死及心源性死亡的风险，并且在心肌梗死发生后1年内其发生率最高。很多研究和荟萃分析证明，抗血小板药物，例如低剂量的阿司匹林和噻喃磺胺类（噻氯吡啶、氯吡格雷）药物，可以减少这种风险，而且对非死亡事件的影响＞死亡事件［5］。然而，在20世纪90年代中期SDX仍然用于与阿司匹林及其他抗血小板药物的治疗作对照。

IPO-V2研究是SDX在心血管领域的里程碑式研究。这是多中心随机试验，目的是探究SDX在AMI患者发病后第1年中，预防心血管和血栓事件及全因死亡的作用［6］。约4 000例患者被纳入研究，患者在发病后7～10 d被随机分成SDX治疗组和非治疗组，第1个月经由肠外途径给药，之后序贯口服治疗，至少治疗并且随访1年。所有患者除使用抗血小板药物和抗凝药物外，均接受标准的药物治疗。研究结果表明，SDX治疗组患者死亡率（32%）、再发心肌梗死率（28%）、左侧心室血栓发生率（53%）均有明显减少。长时间SDX治疗在预防动脉栓塞事件复发效果上，与抗凝药物和抗血小板药物的治疗效果相近。

1.2.2PAD

SDX另一个重要的应用领域是PAD。PAD的主要症状是间歇性跛行。但是很多PAD患者有明显的斑块形成和狭窄，但是都没有临床症状。早期诊断和治疗对PAD患者很有意义，这不仅是为了预防严重的下肢缺血，还能够避免发生致命的动脉栓塞［7］。临床PAD患者发生AMI、脑卒中和心血管疾病导致死亡的风险很大。因此，控制这些疾病的进展非常重要［8］。

SDX最初病理生理效果是对血液流变学和纤维蛋白原的有利影响［9］。更进一步的临床研究表明，SDX对间歇性跛行患者有益。Gaddi等［10］对此做过荟萃分析，纳入18个关于SDX治疗PAD的研究，共计1 159例患者。研究结果表明，SDX治疗可以延长无痛行走距离36%，这与纤维蛋白原、血浆粘度、甘油三酯的减少及HDL-C增加相关。因此，当时已经确认SDX在缓解PAD症状和消除危险因素方面的作用。不过进一步随机对照研究对验证SDX的作用仍然必要。

在SUAVIS的动脉分支研究中，一项随机双盲安慰剂对照研究共入组286例间歇性跛行患者，指导患者进行充分地步行运动。SDX首先采用肠外途径给药20 d，序贯6个月口服治疗。23.8%SDX治疗组患者跛行距离延长了1倍，而对照组只有9.2%。SDX治疗组平均无痛步行距离比基线增加了65%，对照组为28%；最大步行距离的增加效果更好。患者是否患糖尿病，差异无统计学意义。SDX治疗组患者纤维蛋白原减少。患者跛行距离、无痛步行距离及最大步行距离等，差异具有统计学意义。虽然这一研究不是观察SDX在心血管方面的作用，但是SDX治疗组仅有4例患者出现心血管事件，而对照组出现11例。因此，关于SDX对PAD相关心血管事件影响的更进一步的研究，仍然必要。进一步的对照研究还表明，在间歇性跛行的治疗方面，SDX优于己酮可可碱（PTX）［11］。

最近，Lasierra-Cirujeda等［12］总结SDX治疗PAD的效果，提到SDX对纤维蛋白原、血脂、血液流变学和纤溶系统的有益影响，并且强调与其他长期治疗PAD的药物之间没有相互作用，包括阿司匹林。

1.2.3脑血管疾病

对于脑血管疾病，一些早期研究由于规模小或者设计不合理，将不被引用。而有研究表明，颈动脉内膜剥脱术后患者口服SDX和噻氯匹定6个月［13］，内膜增厚的程度没有明显差异。

血管源性阿尔茨海默病（VaD）也需要注意。这种疾病可能与脑内先天小血管和微血管发育异常有关。在VADISS（VaD意大利SDX研究）中，一项多中心双盲临床试验纳入86名明确的VaD患者，随机分为SDX治疗组和PTX治疗组［14］。研究采用阿尔茨海默病评定量表（GBS）来评价SDX与PTX治疗后，患者在运动、认知和情感等功能方面的改善情况。研究关注了SDX非常规用法，具有进一步研究的价值。

2　糖尿病肾病及其他糖尿病并发症

2.1糖尿病肾病和蛋白尿

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的主要并发症之一，也是主要死亡原因。DN导致终末期肾脏病变，占2型糖尿病患者的10%，增加了致死性和非致死性心血管事件的发生风险，在糖尿病患者中很常见。

2.2DN中SDX的生物学背景

SDX的内皮保护属性在临床前研究中表现出了对内皮改变的特异性保护，包括糖尿病相关的内皮改变。有研究使用葡萄糖培养内皮细胞，导致一系列的毒性和炎症后反应，例如自由基增加、单核细胞趋化蛋白和白细胞介素6的产生等，在暴露于SDX后均得到有效的抑制。SDX在糖尿病大鼠模型中也能够抑制肾脏组织的过氧化过程，通过增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，减少丙二醛的生产［15］。SDX治疗组和未治疗的糖尿病大鼠相比，肾小球基底膜增厚和白蛋白流失均减少。有些信号通路尚未被解释清楚，但是研究发现，在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠使用SDX治疗后，可以减少蛋白尿，改善肾脏功能［16］。最近，还有研究表明，长期口服SDX治疗糖尿病大鼠，除减少蛋白尿外，还能抑制血管内皮生长因子的合成和肾纤维化分子的表达［17］。阿霉素诱导的大鼠肾病模型也可以看到SDX的肾脏保护作用。通常在中毒性肾病时发生足细胞改变及蛋白尿、乙酰肝素酶的表达增加等，均被明显抑制［18］。

SDX这一保护作用的特殊限制，是Rossini等［19］观察遗传性糖尿病或者放射诱导肾病的大鼠时得出。在这2种病变情况下，使用SDX在早期均能够减少蛋白尿。但是在疾病晚期，其对蛋白尿和系膜间质增生均没有效果。

上述结果确认了SDX的肾脏保护作用，也考虑到这种物质通过硫酸乙酰肝素（HS）在微血管壁中的降解，有利于恢复肾脏基底膜的选择透过性［20］。然而，GAG和血管紧张素Ⅱ分别作用于HS降解和再合成，可能使SDX的抗蛋白尿能力降低。在次全肾切除的大鼠中比较SDX、厄贝沙坦（IRB）及其联合作用时，发现只有在疾病早期并且在IRB后使用SDX，血清肌酐才会减少。SDX或者IRB似乎在扭转内皮一氧化氮合酶表达减少方面，效果相同。总体而言，SDX和IRB有相似的效果，但是没有进一步的联用优势［21］。这些机制可以帮助临床医生解释SDX治疗DN时的一些争议。

2.3临床药理学和临床试验

2002年多中心随机试验DiNAS发表［22］结果表明口服SDX 4个月，剂量为50、100或者200 mg时，与安慰剂相比，明显减少了2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率（AER）。其治疗效果呈剂量依赖性，最大剂量似乎为200 mg，持续至少4个月。大量或者微量白蛋白尿、1型或者2型糖尿病，是否序贯血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗等，均对治疗结果没有影响。作者认为，SDX治疗糖尿病蛋白尿安全有效。一项237例糖尿病患者（90%为2型糖尿病）使用低剂量口服SDX治疗6个月的队列研究，也有相似的结果［23］。用类推的方法，还有一种常见的肾脏疾病也表现为肾小球微血管损伤，即IgA肾病。随机双盲研究［24］表明，口服SDX可以使部分患者尿蛋白排泄量减少50%（研究组21.4% vs 对照组12.5%），并且减少尿蛋白/肌酐的比值。

在DiNAS研究后，SDX引起许多肾脏病学小组的兴趣。SDX可能作为一种辅助药物，用于ACEI或者血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）治疗反应不完全的患者。

然而，另有研究［25］表明，口服SDX 200 mg/d，治疗效果不明显，但是与安慰剂组相比，可以减少接受最大允许剂量的ACEI或者ARB类药物治疗的2型糖尿病患者蛋白尿50%以上。随后大型多中心双盲试验纳入1 056例表现为微量蛋白尿的2型糖尿病患者，但是未能证明SDX的这一作用［26］。另一项纳入更加严重的肾损伤及大量蛋白尿的2型糖尿病患者的研究，由于不能证明在控制血清肌酐增加和终末期肾功能衰竭发生的方面，SDX是否能够增加额外治疗效果，而被提前终止［27］。在这些研究发表后，特别是在编辑评论发表后［28］，SDX像是被判了死刑，认为其对2 型DN患者的作用不确切。但是另有2项研究说明了一些相反的观点［29］。一是参加了Lewis等［26］研究项目的患者，最终明显比DiNAS研究的患者具有更严重的肾脏疾病（主要是慢性肾脏疾病，CKD分期＞3）；另一项研究组患者，病情也加重了［27］。长期使用最大剂量ACEI或者ARB，可能导致蛋白尿的真实水平评价不准确，并且可能造成SDX叠加效应减少或者消失。因为也有一些实验表明，最大剂量的ACEI治疗可以减少SDX抗蛋白尿作用［21］。

总之，根据上述2项试验结果尚不能否认SDX治疗蛋白尿的效果［30，31］。SDX对于2型糖尿病或者DN的初始阶段可能更有效，并且患者不一定要接受ACEIs或者ARBs最大剂量的治疗。因此，有必要特定设计一项研究来澄清这2个治疗方案（SDX和ACEI）是否具有协同作用。

2.4糖尿病视网膜病变和黄斑水肿

有关SDX在治疗糖尿病早期非增殖性视网膜病变方面的研究，已经报告了有利的结果［32-34］，即在SDX口服治疗视网膜血管异常及减少硬化性渗出、出血和黄斑水肿等方面，均得到相关的结论。

2.5糖尿病周围神经病变与糖尿病足

最近，SDX已经被证明在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，具有抗微血管功能障碍引起周围神经损害的功能［35］。但是对糖尿病足的治疗，只有初步的临床数据［36］。

3　结论

SDX与其他类肝素物质相似，长期被认为是一种“小”抗血栓药。但是，在过去10年中已经有很多新发现。在口服给药后SDX显示了许多新的生物学特性，例如调节内皮细胞相互作用的能力，抗血管炎症、增生性改变，保护和恢复损伤血管内皮的结构和功能等。在完成这些功能的同时，SDX还能够在通过胃肠外给药时保持轻度的抗凝和促纤溶的活性。

SDX治疗效果的临床证据，已经在心肌梗死后心血管事件的预防，PAD患者间歇性跛行的救治和减少DN蛋白尿等方面得到证明。关于DN肾脏功能损害的方面，专为新发糖尿病受试者而非显性或者严重DN患者进行临床试验，非常需要。

参考文献

［1］ Broekhuizen LN， Lemkes BA， Mooij HL， et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia， 2010， 53： 2646-2655.

［2］ Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin Thromb Hemost， 1998， 24： 127-137.

［3］ Harenberg J. Review of pharmacodynamics， pharmaco-kinetics， and therapeutic properties of sulodexide. Med Res Rev， 1998， 18： 1-20.

［4］ Lauver AD， Lucchesi BR. Sulodexide： a renewed interest in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev， 2006， 24（3-4）： 214-226.

［5］ Baigent C， Blackwell L， Collins R， et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease： collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet， 2009， 373： 1849-1860.

［6］ Condorelli M， Chiariello M， Dagianti A， et al. IPO-V2： a prospective， multicenter， randomized， comparative clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents in the frst year after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol， 1994， 23（1）： 27-34.

［7］ Coccheri S， Palareti G. The cardiovascular risk burden of intermittent claudication. Eur Heart J， 2002， 4（Suppl B）： B46-B49.

［8］ Criqui MH， Denenberg JO， Langer RD， et al. The epidemiology of peripheral arterial disease： importance of identifying the population at risk. Vasc Med， 1997， 2： 221-226.

［9］ Cicco G， Stingi GD， Vicenti P， et al. Hemorheology and tissue oxygenation in hypertensives with lipoidoproteinosis and peripheral occlusive arterial disease （POAD） treated with sulodexide and pravastatine and evaluated with laser assisted optical rotational red cell analyzer （LORCA） and transcutaneousoxymetry. Min Cardioangiol， 1999， 47： 351-359.

［10］ Gaddi A， Galletti C， Illuminati B， et al. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease. J Int Med Res， 1996， 24： 389-406.

［11］ Shustov SB. Controlled clinical trial on the effcacy and safety of oral sulodexide in patients with peripheral occlusive arterial disease. Curr Med Res Opin， 1997， 13（19）： 573-582.

［12］ Lasierra-Cirujeda J， Coronel P， Aza MJ， et al. Use of sulodexide in patients with peripheral vascular disease. J Blood Med，2010， 1： 105-115.

［13］ Stella A， Tarantini G， Palareti G， et al. Pharmacological therapy after carotid endoarterectomy： heparin， sulodexide， ticlopidine. G Ital Chir Vasc， 1999， 6： 161-179.

［14］ Parnetti L， Mari D， Abate G， et al. Vascular dementia Italian sulodexide study （VA.D.I.S.S.）. Clinical and biological results. Thromb Res， 1997， 87（2）： 225-233.

［15］ Shu J， Zeng LY， Lin KY， et al. Renal protective effects of Sulodexide in diabetic rats and its antioxidative mechanism. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao， 2009， 29（4）： 778-780.

［16］ Yung S， Chau MK， Zhang CZ， et al. Sulodexide decreases albuminuria and regulates matrix protein accumulation in C57BL/6 mice with streptozotocin-induced type I diabetic nephropathy. PLoS One， 2013， 8（1）： e54501.

［17］ Cha JJ， Kang YS， Hyun YY， et al. Sulodexide improves renal function through reduction of vascular endothelial growth factor in type 2 diabetic rats. Life Sci， 2013， 92（23）： 118-124.

［18］ Chen S， Fang Z， Zhu Z， et al. Protective effect of sulodexide on podocyte injury in adriamycin nephropaty rats. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2009， 29（6）： 715-719.

［19］ Rossini M， Naito T， Yang H， et al. Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropaty and diabetic nephropaty. Nephrol Dial Transplant， 2010， 25（6）： 1803-1810.

［20］ Gaddi AV， Cicero AF， Gambaro G. Nephroprotective action of glycosaminoglycans： why the pharmacological properties of sulodexide might be reconsidered. Int J Nephrol Renovasc Dis， 2010， 3： 99-105.

［21］ Li P， Ma LL， Xie RJ， et al. Treatment of 5/6 nephrectomy rats with sulodexide： a novel therapy for chronic renal failure. Acta Pharmacol Sin， 2012， 33（5）： 644-651.

［22］ Gambaro G， Kinalska I， Oksa A， et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients： the Di.N.A.s： randomized trial. J Am Soc Nephrol， 2002， 13（6）： 1615-1625.

［23］ Blouza S， Dakhii S， Abid H， et al. DAVET （Diabetic Albuminuria Vessel Tunisia） Study Investigators. Efficacy of low-dose oral Sulodexide in the management of diabetic nephropathy. J Nephrol， 2010， 23（4）： 415-424.

［24］ Bang K， Chin HJ， Chae DW， et al. Anti-proteinuric effect of sulodexide in immunoglobulin a nephropathy. Yonsei Med J，2011， 52（4）： 588-594.

［25］ Heersprink HL， Greene T， Lewis JB， et al. Collaborative Study Group. Effect of Sulodexide in patients with type 2 diabetes and persistent albuminuria. Nephrol Dial Transplant， 2008， 23： 1946-1954.

［26］ Lewis EJ， Lewis JB， Greene T， et al. Collaborative Study Group. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with macroalbuminuria： a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis， 2011， 58（5）： 729-736.

［27］ Packham DK， Wolfe R， Reutens AT， et al. Collaborative Study Group. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol， 2012， 23： 123-130.

［28］ House AA， Weir MA. Sulodexide for diabetic nephropathy： another one bites the dust. Am J Kidney Dis， 2011， 58（5）： 692-694.

［29］ Coccheri S. Game not over for sulodexide. Am J Kidney Dis，2012， 59（3）： 467.

［30］ Gaddi AV， Benedetto D. Surrogate versus clinical end points and venture capital companies： the doubts of a clinician. Am JKidney Dis， 2012， 60（1）： 168-171.

［31］ Gambaro G. Discounting the efficacy of sulodexide in diabetic nephropathy is premature. Am J Kidney Dis， 2012， 69（1）： 169-170.

［32］ Rubbi F， Caramazza R， Boccia S， et al. The effects of sulodexide on diabetic retinopathy. Minerva Cardioangiol，2000， 48（Suppl 1）： 81-82.

［33］ Karimov KT， Shakhmaliyeva AM. Effect of sulodexide on nonproliferative diabetic retinopathy. Azerbaijan Med J， 2002， 1： 72-76.

［34］ Chin HS， Kang SW， Kawak HW， et al. Effect of sulodexide in diabetic patients with mild to moderate nonproliferative retinopathy. AAO 2011 - Annual Meeting of the American Academy of Ophtalmology， Abstract 498： p221.

［35］ Jin HY， Lee KE， Song SK， et al. Sulodexide prevents peripheral nerve damage in streptozotocin induced diabetic rats. Eur J Pharmacol， 2012， 674（2-3）： 217-226.

［36］ Koblik T， Sieradzki J， Sendur R， et al. The effect of insulin and sulodexide （Vessel Due F） on diabetic foot syndrome. Pilot study in elderly patients. J Diabetes Complications， 2001， 15（2）： 69-74.

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·病例报告·

Clinical application of sulodexide in arterial disease

JIANG Chao YE Wei*
Department of vascular surgery， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Bejing 100730， China

Key words：sulodexide； cardiovascular events； peripheral arterial disease； diabetic nephropathy

中图分类号：R543.5

文献标志码：A

文章编号：2096-0646.2016.02.02.13

*通信作者：叶炜，E-mail：yewill18@126.com