Nature Genetics：膀胱肿瘤基因组突变中DNA修复的关键角色

郭　鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



Nature Genetics：膀胱肿瘤基因组突变中DNA修复的关键角色

郭鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

膀胱癌；癌症基因；DNA突变；DNA修复

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.016

来自美国麻省理工学院和哈佛大学的研究者对尿路上皮肿瘤进行深度基因组分析发现：ERCC2核苷切除修复酶基因突变与特定的基因组标记密切相关，该标记还与吸烟高度关联；揭示出DNA损伤和后续的修复在癌症基因组突变全景(landscape)的形成过程中发挥重要作用。成果在线发表在《自然·遗传学》(KIM J, MOUW KW, POLAK P，et al. Somatic ERCC2 mutations are associated with a distinct genomic signature in urothelial tumors. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3557, 2016)杂志上。

什么样的生物学过程会引发DNA发生突变？为了重新追踪引发癌症基因突变的生物学过程，研究者Getz同其他癌症基因组研究者共同研究了所谓的突变标记，突变标记是肿瘤DNA遗留的突变模式，其反映了不同的引发突变的事件或暴露情况：比如吸烟会对肺癌细胞的基因组产生一种特有的标记，而研究者就可以通过进行大规模测序检查肺部肿瘤的基因组来对这种标记进行揭示，随后再利用先进的计算机算法来揭示吸烟引发的不同遗传类型的精确排列。在一项大量的尿路上皮癌队列研究中分析了DNA突变的特性模式，他们发现了四种肿瘤的关键特性，随后研究者又搜寻了和膀胱癌患者机体中癌症标记5活性增加的相关突变基因，发现了ERCC2突变，并且还在两项独立队列中验证。

他们发现核苷切除修复(NER途径)途径的核心组分ERCC2基因在尿路上皮癌中频繁突变，更重要的是，截至目前为止，这是唯一仅ERCC2基因明显突变的肿瘤类型；此外还通过研究揭示了ERCC2基因突变和膀胱癌患者对癌症疗法反应之间的关联，他们发现，携带ERCC2突变的患者往往对顺铂比较敏感，顺铂是一种基于铂的化疗方法，其可以诱导DNA发生损伤，而这种损伤通常可以通过NER途径和其他修复途径来修复，因此这就表明，DNA修复或许在膀胱癌中扮演着重要角色。

很多年来，我们都知道吸烟会增加个体患膀胱癌的风险，尽管这是临床中所观察到的结果，目前并没有大量证据可以证实吸烟对膀胱癌的生物学影响；在研究中，Getz及其同事并没有观察到膀胱肿瘤基因组中的任何典型“吸烟”特性，这些特性包括标记4以及和嚼烟相关的特性标记等；然而研究者揭开了这些典型的“吸烟”特性和标记5活性的明确关联，不管肿瘤是否含有ERCC2突变，相比不吸烟患者而言，吸烟患者都会表现出标记5突变的明显高度流行。研究者指出，标记5突变的原因或许会DNA修复直接相关，论文第一作者KIM表示，我们假设这些突变都是在吸烟或其它诱变剂诱导的DNA损伤水平增加的情况下所产生，在很多癌症中，DNA修复系统通常会很好地发挥作用并且修复大部分的损伤，然而在ERCC2突变的膀胱癌中，DNA的修复系统处于功能障碍状态，因此标记5的DNA突变会持续存在。更有意思的是，少数肿瘤在不同的NER通路基因上会出现突变，尽管数目比较少，但足以证明DNA修复在膀胱癌发生中的角色。其他NER通路基因突变也可能与标记5的DNA突变发生有关。相关研究结果也不断补充了科学家们关于错误DNA修复与突变特性关联的研究。

点评：这项研究确定了DNA修复酶和吸烟与尿路上皮肿瘤基因组突变标签的高度关联，揭示了尿路上皮肿瘤基因组中很多突变可能由于DNA被化合物诱导损伤后，DNA修复系统如果不能正常运转而产生。而DNA修复可能在膀胱肿瘤发生过程中发挥重要作用，DNA修复系统中的突变或缺失可以提供一种易感性作为靶向疗法的新策略。

(编辑何宏灵)

2016-05-10

郭鹏(1976-),男(汉族),博士,教授.研究方向:泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

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