保留膀胱手术联合动脉插管化疗对高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效研究

王晖　浦金贤　陆勇　赵晓俊　马帅

215006 苏州大学附属第一医院泌尿外科



·临床研究·

保留膀胱手术联合动脉插管化疗对高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效研究

王晖浦金贤陆勇赵晓俊马帅

215006 苏州大学附属第一医院泌尿外科

【摘要】目的研究保留膀胱手术联合动脉插管化疗对高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效。 方法回顾性分析2012年1月至2014年12月于我院行保留膀胱手术的58例高危非肌层浸润性膀胱癌患者的临床资料，58例患者术后随机纳入动脉插管化疗组和膀胱灌注组，定期随访，观察比较两组患者的复发率、进展率、无复发生存率、无肿瘤进展生存率和毒副作用等。 结果经过10～46(中位时间25)个月的随访，动脉化疗组(27例，平均随访23.7个月)1例复发，复发率为3.7%，平均无肿瘤复发生存时间为(38.2±0.8)个月；无肿瘤进展，肿瘤进展率为0。膀胱灌注组(31例，平均随访25.7个月)10例复发，复发率为32.3%，平均无肿瘤复发时间为(29.7±2.3)个月；5例肿瘤进展(侵犯肌层或远处转移)，进展率为16.1%。两组无复发生存率分别为95.7%、37.0%，无肿瘤进展生存率分别为100%、66.7%，两两比较，差异均有统计学意义(分别P=0.006，P=0.030)。结论保留膀胱手术的高危非肌层浸润性膀胱癌患者联合动脉插管化疗相比单纯行膀胱灌注化疗能有效降低膀胱癌复发及进展的风险。

【关键词】动脉插管化疗；高危；非肌层浸润性膀胱癌；复发；进展

膀胱癌是最常见的泌尿生殖系统肿瘤,非肌层浸润性膀胱肿瘤占膀胱肿瘤的75%[1],保留膀胱手术联合膀胱灌注化疗是非肌层浸润性膀胱癌标准的治疗方案，但仍有复发和肿瘤进展的风险，特别是高危非肌层浸润性膀胱癌,因其较高的复发和进展的风险在临床治疗中备受重视。EAU推荐对于高危非肌层浸润性膀胱癌行1～3年的卡介苗膀胱内灌注治疗[2]，然而,较之其他药物的膀胱灌注化疗，卡介苗有较多甚至更为严重的毒副作用[3-4]，且花费更高，国内使用并不广泛。部分高危肿瘤患者可考虑行根治性膀胱切除术[5-6]，但因术后生活质量较低并不能被大多数患者所接受，并存在过度治疗的风险[7-8]。早期行根治性膀胱切除术的5年总体生存率、5年肿瘤特异性生存率并不高于保留膀胱手术[9]。有研究显示以GC(吉西他滨、顺铂)方案行动脉插管化疗对提高肌层浸润性膀胱癌患者的5年生存率有积极意义，患者可耐受动脉插管化疗相关的毒副反应，并使肿瘤局部能有较高的药物浓度[10-11]。国内也有研究肯定了动脉插管化疗治疗高危膀胱癌的积极作用[12-13]。本研究试图评价高危非肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱手术联合动脉插管化疗的疗效。现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

2012年1月至2014年12月于我院行保留膀胱手术(TURBT/膀胱部分切除术)被确诊的58例高危非肌层浸润性膀胱癌患者(高危非肌层浸润性膀胱癌定义为满足以下任何一项：①T1期肿瘤；②G3或高级别尿路上皮癌；③CIS；④同时满足：多发、复发、直径>3 cm的TaG1～2或低级别尿路上皮癌)，按照完全随机原则分别纳入动脉插管化疗组和单纯膀胱灌注化疗组，其中27例术后行动脉插管化疗[22男/5女；22 Ta/5 T1/0 CIS; ≤3 cm 21/>3 cm 6；17首发/10复发；34～87岁，平均年龄(63.6±11.8)岁；24 TURBT/3膀胱部分切除术]；31例单纯行膀胱灌注化疗[29男/2女；28 Ta/2 T1/1 CIS; ≤3 cm 22/>3 cm 9；20首发/11复发；51～90岁，平均年龄(69.9±9.6)岁；29 TURBT/2膀胱部分切除术]。

二、治疗方案

1.手术方法：①TURBT：切除突向膀胱腔内的肿瘤，然后切除肿瘤基底，直至膀胱肌层，再切除肿瘤边缘约2 cm黏膜组织，膀胱内任何可疑组织均取活检，标本分袋送病检。②膀胱部分切除术：腹膜外显露膀胱，距肿瘤约2 cm行膀胱部分切除，膀胱内任何可疑组织均行病理活检。

2.术后化疗：①动脉插管化疗组：术后于DSA介入下经双侧髂内动脉行动脉插管化疗，化疗方案为吉西他滨1 000 mg/+表阿霉素30 mg/+顺铂 70～100 mg/，两侧用药量各1/2，每月1次，共3次；继之膀胱灌注表阿霉素50 mg或吡柔比星30 mg，每月1次，共2年。②膀胱灌注组：术后单纯行膀胱灌注化疗，表阿霉素50 mg+NS 40 ml或吡柔比星30 mg+5% GS 40 ml，每周1次，连续6周，而后每月1次，共2年。

三、术后随访

术后第一年每3个月行一次膀胱镜和(或)膀胱B超及尿液细胞学检查，第二年每半年复查一次膀胱镜和(或)膀胱B超及尿液细胞学检查，必要时行膀胱镜下组织活检，而后每年行一次膀胱镜检查，复发者根据肿瘤情况及时行TURBT或膀胱部分切除术、根治性膀胱切除术。通过电话、门诊等方式观察患者无肿瘤复发生存时间、无肿瘤进展生存时间，最后结局，以及毒副作用和不良反应。

四、统计学方法

使用SPSS 17.0对所获得的数据进行统计分析，采用Kaplan-Meier法描绘无复发生存曲线及无肿瘤进展生存曲线，Log-rank检验法进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。使用χ2分析比较两组性别、首发/复发、肿瘤大小及数目、手术方式、肿瘤分期的构成是否有差异，T检验比较两组年龄是否有差异。从保留膀胱手术开始到复发、死亡或观察终止日计为无复发生存期，从保留膀胱手术开始到肿瘤进展(侵犯肌层或远处转移)、死亡或观察终止日计为无肿瘤进展生存期。本研究观察终止日期为2015年10月。

结果

动脉插管化疗组和单纯膀胱灌注化疗组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

58例高危非肌层浸润性膀胱癌患者均获得随访，两组具体随访及统计结果见表1。动脉插管化疗组(n=27)平均随访23.7个月，1例输尿管肿瘤伴患侧输尿管开口处约1 cm膀胱肿瘤(T1期)患者行患侧腹腔镜下肾输尿管切除术+患侧输尿管开口周围2 cm膀胱组织切除术，术后6个月复发，再次行TURBT，术后病理为非浸润性低级别尿路上皮癌，侵及固有层，其余26例在随访期间均无复发与进展；平均无肿瘤复发生存时间为(38.2±0.8)个月，6个月、1年、2年无复发生存率分别为100%、100%、95.7%，总的无复发生存率为95.7%，总的无肿瘤进展生存率为100%。膀胱灌注组(n=31)平均随访25.7个月，10例复发，5例进展，复发的10例中1例行根治性膀胱切除术，其余9例再次行TURBT；平均无肿瘤复发时间为(29.7±2.3)个月；中位无复发生存时间为34个月，6个月、1年、2年无复发生存率分别为93.5%、83.9%、69.4%，总的无复发生存率为37.0%；6个月、1年、2年无肿瘤进展生存率分别为93.5%、93.5%、89.3%，总的无肿瘤进展生存率为66.7%。通过Kaplan-Meier法描绘两组无肿瘤复发、无肿瘤进展生存曲线，并通过Log-rank检验有效性。见图1、2。

图1无肿瘤复发生存曲线

图2无肿瘤进展生存曲线

无复发生存率和无肿瘤进展生存率，两组两两比较，差异均有统计学意义(分别P=0.006，P=0.030)。动脉插管化疗组的无复发生存时间、无肿瘤进展生存时间均高于膀胱灌注组，说明动脉插管化疗能够降低高危非肌层浸润性膀胱癌复发和进展的风险。

本研究两组患者均无明显骨髓抑制、肝肾功能不全等患者无法耐受的毒副作用和不良反应，少部分动脉插管化疗患者化疗当天存在恶心呕吐、食欲不振等胃肠道不适症状，经过护胃、止吐补液等对症处理后得到缓解。部分患者在膀胱灌注治疗期间出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，系尿路感染引起，经过抗炎处理后一般2～3 d可得到缓解。

讨论

EAU将非肌层浸润性膀胱癌根据复发和进展的风险分为低危、中危、高危三种类型。目前我们一般采用EORTC评分系统来评估个体复发及进展的风险，影响肿瘤复发以及进展的危险因素有肿瘤的数量、大小、分期、分级、复发的频率、是否伴有原位癌[14]。由于高危非肌层浸润性膀胱癌有较高的复发及进展的风险，其5年复发率以及肿瘤进展率高达78%和45%[14]，有专家建议高危肿瘤患者可考虑行根治性膀胱切除术，但因其术后生活质量较低而未能被大多数患者所接受，并存在过度治疗的风险。Thalmann等[9]对121例T1G3高危非肌层浸润性膀胱癌患者进行了研究，其中92例行保留膀胱手术，29例行根治性膀胱切除术，其5年总体生存率、5年肿瘤特异性生存率分别为69% vs 54%、80% vs 69%，早期根治性膀胱切除术并不能提高远期生存率。TURBT仍然是非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法。Cookson等[15]对行TURBT治疗患者的长期随访结果表明,Ta、T1的10年以及15年膀胱肿瘤特异性生存率分别为70%、63%。由此可见，对于高危非肌层浸润性膀胱癌，保留膀胱手术是可行的。高危非肌层浸润性膀胱癌，首次电切可能会造成对肿瘤的评估过低，推荐首次电切2～6周后行再次电切，这样可以提高肿瘤无复发生存率[16]。但是如果我们在行膀胱肿瘤电切时更加细致，包括切除膀胱后进一步切除肿瘤基底部以及肌层并分别送病检，这样能有效避免因切除不完全导致的肿瘤残余和评分过低，可使患者免受再次电切。EAU推荐对于高危非肌层浸润性膀胱癌行1～3年的卡介苗膀胱内灌注治疗[2]，然而比起其他药物的膀胱灌注化疗，卡介苗有较多以及更严重的毒副作用，包括血尿、膀胱炎、散播性卡介苗感染、甚至是致命的败血症[ 3-4]。一般认为卡介苗膀胱灌注治疗能预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发，并能明显降低中危、高危肿瘤进展的风险。但是国外一项Meta分析比较了非肌层浸润性膀胱癌患者行卡介苗和丝裂霉素治疗的疗效，发现卡介苗膀胱内灌注治疗在降低肿瘤复发的风险方面要优于丝裂霉素，但二者在肿瘤进展、总体生存率以及肿瘤特异性生存率上没有明显差别[17]。近些年来，有人尝试运用GC方案的动脉插管化疗作为治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的一种临床选择。

动脉插管化疗作为一种新辅助化疗方案首先由日本的Kubota于1976年提出用于治疗肌层浸润性膀胱癌。随着影像学和介入技术的发展，膀胱肿瘤动脉插管化疗的临床应用已十分广泛，经动脉插管注射后局部药物浓度是全身的100～400倍，肿瘤组织中的浓度是正常组织的5～20倍。髂内动脉灌注化疗使药物浓聚于膀胱，对肿瘤细胞的局部杀伤作用增强，并可减少静脉小剂量化疗诱导的肿瘤细胞多耐药基因的表达。GC方案与MVAC(甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案疗效相似，但是不良反应及毒副作用轻，是目前临床最常用的一线治疗方案[18]。

动脉插管化疗是膀胱癌的一种新的治疗方案，Chen等[12]比较了T1G3期膀胱癌行动脉插管化疗联合膀胱灌注化疗与单纯膀胱灌注化疗的疗效，两者的复发率及进展率分别为10.3% vs 45.2%、0 vs 22.6%；总生存率分别为 96.6% vs 87.1%。本研究中，经过10～46(中位时间25)个月的随访，动脉插管化疗组，27例中1例复发，复发率为3.7%，平均无肿瘤复发生存时间为(38.2±0.8)个月；无肿瘤进展，肿瘤进展率为0。膀胱灌注组，31例中10例复发，复发率为32.3%，平均无肿瘤复发时间为(29.7±2.3)个月，中位无复发生存时间为34个月；5例肿瘤进展(侵犯肌层或远处转移)，进展率为16.1%。两组无复发生存率分别为95.7%、37.0%，P=0.006;无肿瘤进展生存率分别为100%、66.7%，P=0.03。本研究结果与文献报道的研究结果相似，且复发率及进展率均低于其他研究，这可能是由于我们的研究中高危非肌层浸润性膀胱癌包括Ta、T1期，Ta和T1期虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但由于固有层内血管和淋巴管丰富，T1期肿瘤较容易发生扩散。

动脉插管化疗的毒副作用主要包括动脉插管相关副作用(髂内动脉穿刺点的血肿、盆腔器官的缺血)以及化疗药物所带来的毒副作用(恶心呕吐、排尿症状、白细胞减少、贫血等)，近来有研究[19-20]证实了动脉插管化疗的安全性以及患者的可耐受性。本研究中所有患者都表现出良好的耐受性，没有严重的不良反应发生。少部分患者在动脉插管化疗当天会出现恶心呕吐等胃肠道不适症状，经过护胃对症治疗后便可缓解；一部分患者出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，经抗炎治疗后3 d内一般都得到缓解。

综上所述，我们相信保留膀胱手术联合动脉插管化疗不失为高危非肌层浸润性膀胱癌的一种有效的治疗方案。本研究的局限性在于样本例数较少，随访时间不长，有待大样本、多中心、随机对照的更合理的实验研究以进一步证实。

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(本文编辑：徐汉玲)

The clinical study of intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for high-risk non muscle-invasive bladder cancer

WANGHui,PUJin-xian,LUYong,ZHAOXiao-jun,MAShuai.

DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215006,ChinaCorrespondingauthor：PUJin-xian,E-mail:pjx62@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo study the efficacy of intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for high-risk non muscle-invasive bladder cancer(NMIBC). MethodsFrom January 2012 to December 2014, 58 patients which were all diagnosed with NMIBC by bladder-preserving surgery (TURBT or partial cystectomy) randomly divided into 2 groups, 27 patients (age 34-87 years, 22 male and 5 female) were given intra-arterial chemotherapy (gemcitabine+cisplatin+epirubicin) combined with intravesical chemotherapy (epirubicin or THP), and 31 patients (51-90 years, 29 male and 2 female) received intravesical chemotherapy alone. Recurrence rate, progression rate, time to first recurrence, tumor progression-free survival rate, and adverse reactions were compared between two groups.ResultsAfter 10-46 (median, 25) months followed-up, the recurrence rate of the intra-arterial chemotherapy (mean,23.7 months) and the intravesical chemotherapy (mean, 25.7 months) groups were 3.7%(1/27) and 32.3%(10/31), respectively. The no tumorrecurrence survival time of the two groups were (38.2±0.8) months and (29.7±2.3) months respectively. The overall recurrence-free rate were 95.7%， 37.0%(P=0.006) of the two groups. The progression rate were 0 (0/27) and 16.1%(5/31), respectively. The tumor progression-free survival rate were 100%， 66.7% (P=0.030).ConclusionsThis study suggest that intra-arterial chemotherapy followed by bladder-preserving surgery for NIMBC is more effective in preventing from recurrence and progression compared with intravesical chemotherapy alone.

【Key words】Intra-arterial chemotherapy;High-risk;Non muscle-invasive bladder cancer;Recurrence;Progression

通信作者：浦金贤,E-mail:pjx62@sina.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.004

(收稿日期：2015-11-27)